Club de Nefrología: 2015

jueves, 22 de octubre de 2015

Glomerulonefritis rápidamente progresivas

BORJA QUIROGA, JOSÉ LUÑOHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Introducción

El término glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) hace referencia a un evento clínico caracterizado por deterioro de la función renal que cursa en días o semanas y que, dejado a su natural evolución, produce insuficiencia renal terminal en la mayoría de los pacientes. Anatomopatológicamente, el concepto de GNRP se asocia a la presencia de proliferación extracapilar como consecuencia de la ruptura de la membrana basal glomerular que permite el paso de fibrina y monocitos al espacio de Bowman [1]. Tras un primer estadio en el que predomina la presencia de células y mediadores inflamatorios, entre los que destacan interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral α (TNF α), se produce la formación de semilunas epiteliales [2]. Dejadas a su evolución, la consecuencia es la formación de semilunas fibrosas lo que se traduce en la irreversibilidad del cuadro. El porcentaje de semilunas fibrosas es un marcador pronóstico fundamental en esta entidad clínica [3].

Tipos de Glomerulonefritis rápidamente progresivas y patogenia

En la GNRP existen cuatro mecanismos de daño glomerular:

Tipo 1. Mediado por anticuerpos anti-membrana basal glomerular (MBG). Se caracteriza por la presencia de anticuerpos circulantes, normalmente IgG (1 y 3), aunque en ocasiones IgA o IgM, que principalmente actúan frente a la cadena α3 de colágeno IV presente en la membrana basal glomerular (MBG) (antígeno de Goodpasture) [4] e incluso frente a la membrana basal tubular [5]. Estas cadenas se encuentran en otros órganos como en los alveolos, la cóclea, el ojo, el plexo coroideo y algunos órganos endocrinos. Además, algunos estudios experimentales recientes sugieren la presencia de linfocitos T autorreactivos como parte de la patogenia en esta entidad [6]. Clásicamente, se ha denominado síndrome de Goodpasture a la asociación entre hemorragia pulmonar y fracaso renal. No obstante, la entidad mediada por anticuerpos frente a MBG (enfermedad de Goodpasture) sólo es responsable de una proporción de pacientes con dicha clínica [7]. Entre los factores de riesgo de esta enfermedad, se encuentran la predisposición genética (HLA DRB1*1501 y DR4 como factores de riesgo y DR1 y DR7 como protectores) y determinados factores ambientales (exposición a hidrocarburos y tabaco) [8].

Tipo 2. Mediado por inmunocomplejos. Este tipo no es propio de ninguna patología específica, y puede desarrollarse como parte de numerosas enfermedades renales mediadas por complejos inmunes como las glomerulonefritis primarias (nefropatía IgA, glomerulonefritis post-infecciosa o membranoproliferativa) o enfermedades sistémicas (nefropatía lúpica, artritis reumatoide, crioglobulinemia, tumores sólidos, hipertensión maligna).

Tipo 3. Sin depósitos de inmunoglobulinas o pauci-inmune. Consiste en una glomerulonefritis necrotizante sin evidencia de depósitos de inmunoglobulinas en el glomérulo y que presenta en el suero anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilo (ANCA) en más de un 80% de los casos. Este tipo de glomerulonefritis forma parte de una vasculitis necrotizante, muchas veces autolimitada al riñón, que se caracteriza por infiltración leucocitaria en las paredes vasculares, necrosis fibrinoide y daño vascular. La vía patogénica más aceptada hasta la fecha consiste en la estimulación de los neutrófilos por unión de ANCA a la superficie celular. Posteriormente se produce el daño lítico y citotóxico sobre el vaso sanguíneo generando apoptosis y necrosis de los neutrófilos y de las células endoteliales [9]. Además, es necesaria la presencia de linfocitos B autorreactivos que desarrollen autoanticuerpos y linfocitos T autorreactivos para la presentación antigénica, coestimulación y producción de citoquinas proinflamatorias [10]. Esta disregulación inmunológica se ha puesto en relación con cierta susceptibilidad genética y con factores medioambientales como la falta de exposición a la radiación ultravioleta y el déficit de vitamina D (factores de riesgo para el desarrollo de vasculitis granulomatosas), el contacto con metales pesados, ciertas infecciones virales y bacterianas o vacunaciones [11]. Recientemente, se ha publicado una nueva y revisada clasificación International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides actualizando la ya conocida de 1994 como se resume en la (Tabla 1) [12].

Únicamente las vasculitis con afectación de pequeño vaso producen afectación renal en forma de glomerulonefritis rápidamente progresiva. En ellas, los ANCA demostrados con mayor frecuencia son los dirigidos frente a proteinasa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO). La determinación de laboratorio de los anticuerpos puede realizarse utilizando inmunofluorescencia indirecta (IFA) que es más sensible o por inmunoensayo enzimático (ELISA) que es más específica. Existen dos patrones mayoritarios que incluyen la positividad citoplasmática (c-ANCA) o perinuclear (p-ANCA) demostrados con IFA; éstos suelen tener especificidad para PR3 y MPO respectivamente [13]. En modelos animales, se ha demostrado la capacidad de los ANCAs para inducir glomerulonefritis pauci-inmune, a pesar de que la asociación entre los títulos de anticuerpos y la severidad de la enfermedad presentan un nivel de correlación débil [7] [14]. En el curso de la enfermedad los ANCA se pueden modificar con el tratamiento y negativizarse, lo que en general se ha relacionado con un mejor pronóstico [15]. Sin embargo, en algunos casos de vasculitis necrotizante, los ANCA pueden no detectarse, lo cual no excluye el diagnóstico (ver Tabla 2). Por otra parte, a pesar de la especificidad y sensibilidad de los ANCA, éstos pueden aparecer en patologías inflamatorias o inmunológicas diferentes a las vasculitis, además de las vasculitis asociadas a drogas y fármacos (propiltiouracilo, hidralazina, penicilamina, cocaína, levamisol). Recientemente, se han descrito dentro de los ANCA, los anticuerpos dirigidos contra lisosomas asociados a la proteína de membrana 2 (LAMP-2) que aparecen hasta en el 90% de las glomerulonefritis pauci-inmunes, sugiriendo un papel relevante en la patogenia de la enfermedad [16]. Aunque el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad no pueden basarse únicamente en la positividad de los anticuerpos, el valor predictivo positivo de los ANCA en presencia de un cuadro clínico de GNRP alcanza el 99%[17]. Además, en los pacientes en remisión con ANCA negativos, su positivización puede preceder a una recidiva por lo que el seguimiento clínico debe ser exhaustivo.

La presencia de vasculitis-ANCA puede presentarse de manera conjunta con otros tipos de afectación glomerular como la nefropatía membranosa, la nefropatía lúpica, la enfermedad de Goodpasture, la nefropatía IgA o la glomerulonefritis post-infecciosa.

Tipo 4. Combinación de los tipos 1 y 3. Presenta características de ambos tipos de GNRP. Normalmente estos pacientes con dobles anticuerpos tienen un curso clínico similar a las GNRP tipo 3 y, secundariamente al daño glomerular, desarrollan anticuerpos frente a la MBG (AMBG). Además, los títulos de AMBG suelen ser inferiores a los de ANCA.

Epidemiología

Las GNRP suponen el 7% de las biopsias renales registradas en el Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología hasta el año 2010, siendo el tipo 3 el más frecuente, seguido del tipo 2 y finalmente del 1 [1]. Sin embargo, en pacientes mayores de 65 años, la GNRP tipo 3 y más concretamente la Poliangeítis microscópica (PAM) son en España la primera causa de biopsia renal [18]. Las tipo 1 presentan una incidencia muy baja que se sitúa en 1 caso por millón de habitantes y año, con predominio de varones de raza blanca. Las tipo 3 normalmente debutan entre la quinta y la séptima década de la vida y presentan un predominio masculino. Además, en la raza caucásica alcanzan una incidencia mayor que en el resto [7].

Clínica

La presentación de las GNRP se caracteriza por un daño progresivo, entre días y semanas, que afecta a diferentes órganos interindividualmente. La sintomatología típica cursa con un cuadro pseudogripal, que incluye artralgias y mialgias, febrícula, astenia, pérdida de peso y sobrecarga de volumen [1]. Al tratarse de enfermedades sistémicas pueden afectar prácticamente a cualquier órgano.

En el momento de la presentación, la insuficiencia renal es constante. El sedimento urinario suele demostrar hematuria glomerular con hematíes dismórficos, cilindros granulosos y leucocituria y en la analítica de orina se evidencia proteinuria que con poca frecuencia supera los 3 gramos al día (éste hecho ocurre cuando el deterioro de la función renal es menor). En la mayor parte de los casos la presentación es en forma de síndrome nefrítico y cursan con oliguria, hematuria e hipertensión, así como otros datos de sobrecarga hídrica como insuficiencia cardiaca o edema agudo de pulmón [19]. Cabe destacar la existencia de vasculitis limitadas al riñón que aunque se consideran dentro del espectro de la PAM, no suelen presentar manifestaciones extrarrenales [20].
La afectación pulmonar suele presentarse en forma de hemoptisis en la tipo 1 (síndrome de Goodpasture) en más del 50% de los casos, pero también puede ocurrir asociada a las tipo 2 y tipo 3. Ocurre en la Poliangeítis granulomatosa o Wegener (PAG) y en Poliangeítis eosinofílica (PGE), aunque también en la PAM. La hemoptisis puede aparecen en todos los tipos de GNRP, ya sea secundaria a hemorragia pulmonar o por sobrecarga hídrica pulmonar. Dado que la hemorragia pulmonar es frecuente y puede condicionar el tratamiento, en ocasiones para su diagnóstico se precisa la realización de un test de difusión de CO, la demostración de macrófagos con hemosiderina e incluso una fibrobroncoscopia. Además de la hemoptisis, en la PAG y en la PGE se pueden producir granulomas necrotizantes, además de lesiones del tracto respiratorio superior como sinusitis, rinitis, otitis, destrucción del tabique nasal (“nariz en silla de montar”), conjuntivitis o úlceras corneales. Una de las manifestaciones cardinales de la PGE es el asma, que junto con la eosinofilia suele aparecen en las primeras etapas de la enfermedad. Más excepcionalmente se puede desarrollar fibrosis pulmonar, e hipertensión pulmonar[21].
La afectación cutánea también es frecuente y suele manifestarse en forma de púrpura en miembros inferiores, alcanzando mayor incidencia en las PGE, PAG y PAM. La aparición de nódulos subcutáneos es más notoria en las PGE.
La afectación neurológica, también aparece de manera más frecuente en la PGE en forma de mononeuritis múltiple[23].
La afectación gastrointestinal puede cursar con dolor, rectorragia, o incluso isquemia mesentérica y perforación intestinal, aunque esto es infrecuente [7].
Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen el aumento en la incidencia de trombosis venosa profunda o las adenopatías cervicales y axilares.

Anatomía patológica

Tipo 1. Para el diagnóstico de esta entidad, se precisa la positividad de anticuerpos frente a MBG (AMBG) en sangre o en la biopsia renal que se puede realizar mediante ELISA confirmado con Western Blot, evidenciándose pocos falsos negativos con ambas determinaciones. De todas formas, la realización de la biopsia renal está indicada en prácticamente todos los casos ya que ofrece información sobre el pronóstico de la patología lo cual puede influir en el manejo en función de la cronicidad y actividad de las lesiones. La anatomía patológica suele demostrar la presencia de semilunas (que suelen presentar el mismo tiempo de evolución), con cierto grado de atrofia tubular. El hallazgo patognomónico es la presencia en la inmunofluorescencia de IgG linear que predomina en los capilares glomerulares aunque ocasionalmente puede aparecer en los túbulos. Excepcionalmente puede haber fijación de IgA e IgM. La fijación de C3 ocurre en el 75% de los casos [24]. Los depósitos lineales de inmunoglobulinas pueden ocurrir en otras patologías como en la diabetes, en el trasplante de cadáver, en la enfermedad por cadenas ligeras, en la glomerulopatía fibrilar o en el lupus eritematoso sistémico [7].

Tipo 2. La anatomía patológica en este caso depende de la entidad con la que se relacione, además de la presencia de semilunas epiteliales o fibrosas.

Tipo 3. La anatomía patológica suele demostrar necrosis segmentaria fibrinoide acompañada de infiltración leucocitaria y leucocitoclastia. Aunque en un principio las células predominantes son los polimorfonucleares, estos son sustituidos rápidamente por mononucleares. La necrosis fibrinoide genera lesiones esclerosantes que se pueden asociar a trombosis. La presencia de semilunas es muy frecuente y, dependiendo del estadio evolutivo, pueden ser epiteliales o fibrosas; además, su presencia se relaciona con la positividad de los ANCAs [25]. Aunque de predominio en la PGE, los eosinófilos se pueden encontrar en relación con las lesiones vasculíticas en cualquier tipo de vasculitis. En las pacientes con PGE y PAG es frecuente la presencia de granulomas necrotizantes. Ocasionalmente se puede producir necrosis papilar si existe afectación de los vasos medulares.

Tratamiento

La GNRP dejadas a su evolución natural, sin tratamiento, condicionan una elevada morbi-mortalidad. Una fuerte sospecha clínica debe hacer que nos planteemos un tratamiento precoz ya que éste aumenta la supervivencia global de los pacientes.

En general podemos dividir el tratamiento inmunosupresor en dos etapas: la de inducción a la remisión y la de mantenimiento. Los regímenes clásicos y más utilizados en todos los tipos de GNRP incluyen esteroides y ciclofosfamida asociados o no a plasmaféresis. Sin embargo, en el momento actual se están empezando a utilizar nuevos fármacos inmunosupresores con resultados dispares, cuyo uso se plantea en los casos de recurrencia o recaída, o si lo anterior está contraindicado. Por otro lado, es importante garantizar al paciente un buen tratamiento de soporte con profilaxis de infecciones y control sintomático e iniciando terapia renal sustitutiva si el paciente así lo precisa.

Tipo 1. Dada la severidad de la patología, el tratamiento debe iniciarse incluso sin esperar a la confirmación histológica de la enfermedad. Únicamente se debe valorar no iniciar tratamiento en aquellos pacientes que presenten una histología renal crónica (100% de semilunas fibrosas) sin evidencia de hemorragia pulmonar, dado que la frecuencia de aparición de la misma posteriormente es extremadamente baja [26]. Como se ha expresado anteriormente, la inducción consiste en prednisona y ciclofosfamida con la intención de frenar la formación de nuevos anticuerpos; y plasmaféresis para retirarlos de la circulación.

Inmunosupresión: la terapia de inducción incluye ciclofosfamida oral o intravenosa (ver Tabla 3) sin que exista evidencia acerca de la preferencia de una u otra vía de administración en esta patología. Dado que el efecto adverso más temido de la ciclofosfamida son las infecciones, se debe titular la dosis en función del recuento leucocitario, suspendiendo o disminuyendo la dosis si el mismo es inferior a 3500/µL. En los pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa se recomienda realizar profilaxis con cotrimoxazol frente al Pneumocystis carinii y con MESNA (2-mercapto etansulfato de sodio) frente a la cistitis hemorrágica. Los corticoides se suelen administrar en tres bolos intravenosos de metilprednisolona de hasta 1000 mg, seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día con pauta descendente en los siguientes 3-4 meses (ver Tabla 4) [7] [29].
Plasmaféresis. En los casos en los que se realice debe ser precoz (primeras 72 horas). Existe poca evidencia de que su uso aumente la supervivencia total y renal de los pacientes, a pesar de que su uso está muy extendido. La reposición se suele realizar con albúmina, aunque en los casos en los que se evidencie depleción de factores de la coagulación o haya hemorragia pulmonar se puede sustituir una parte por plasma fresco congelado. Hasta la fecha, sólo existe una ensayo clínico randomizado con 17 pacientes que evalúe el papel de la plasmaféresis en esta entidad. Todos los pacientes recibieron prednisona y ciclofosfamida, y la mitad se randomizaron a recibir plasmaféresis, demostrándose en ellos una desaparición más rápida de los AMBG, mejor función renal y menor necesidad de diálisis frente a los controles. Sin embargo, en dicho estudio, los pacientes control tenían más semilunas en la biopsia inicial lo que supone un sesgo importante [27]. En la (Tabla 3) se muestran las recomendaciones KDIGO de 2012 para el uso de plasmaféresis y su duración. Ante el eventual riesgo de infecciones se pueden administrar inmunoglobulinas intravenosas, sobre todo si los niveles plasmáticos de éstas están por debajo de los límites normales.

En cuanto a la duración del tratamiento, la mayoría de los autores abogan por mantenerlo durante 3-6 meses, con monitorización de los AMBG. En caso de no negativización de los mismos se puede ampliar hasta 9 meses o asociar azatioprina. Las recaídas y las recidivas son poco frecuentes por lo que en general no se recomienda la terapia de mantenimiento; si se producen se debe realizar nuevamente el tratamiento de inducción a la remisión [28] [29]. Los factores pronósticos en cuanto a supervivencia renal incluyen la creatinina en el momento de la presentación, la necesidad de diálisis y el porcentaje y tipo de semilunas en la biopsia [29]. Para la indicación del trasplante renal se debe mantener un título negativo de anticuerpos durante al menos 6 meses. Es fundamental que el paciente suspenda el hábito tabáquico y no permanezca en contacto con hidrocarburos, ya que ambos han demostrado ser factores de riesgo para el desarrollo de esta patología.

Tipo 2. El tratamiento de este tipo de GNRP depende de la patología subyacente, aunque la proliferación extracapilar es indicación de uso de corticoides e inmunosupresores tal y como se describe en el tipo anterior. El uso de los mismos debe ser individualizado según la patología asociada.

Tipo 3. El tratamiento incluye una fase de inducción a la remisión de 3-6 meses seguido de una fase larga de mantenimiento (18-24 meses). Además, se han definido alternativas terapéuticas para las recaídas o las resistencias al tratamiento.

Inducción a la remisión
- Corticoides. Su recomendación es universal. En nuestra experiencia, recomendamos el uso de tres bolos intravenosos de metilprednisolona (7-10 mg/kg/día) seguido de una pauta descendente de corticoides (verTabla 4). Sin embargo, algunos autores abogan por un inicio directo con prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día [1] [29] [43]. Actualmente, está en marcha el estudio PEXIVAS con un diseño factorial 2x2 en el que se evalúa la administración de plasmaféresis (sí/no) y la de corticoides (dosis habituales/dosis bajas) en pacientes que reciben rituximab o ciclofosfamida [31].
- Ciclofosfamida. Su uso en la terapia de inducción junto con los corticoides presenta igualmente un amplio consenso [27] [29]. La vía de administración puede ser oral o intravenosa (ver Tabla 3) y precisa ajuste de dosis según el recuento leucocitario y la función renal. La administración intravenosa ha demostrado una menor dosis acumulada que la oral. En el estudio CYCLOPS, los pacientes que recibían la formulación oral tuvieron menos episodios de leucopenia y mayor número de recaídas, aunque sin impacto en la mortalidad global frente a aquellos con formulación intravenosa [32]. La profilaxis en el caso de usar este agente ha sido ya descrita en el tratamiento de la GNRP tipo 1. Dado que la tasa de remisión alcanza aproximadamente el 75% en el tercer mes y el 90% en el sexto mes, la terapia de inducción se debe mantener al menos 6 meses, si bien es cierto que se puede disminuir la dosis si no hay datos de recidiva (ver criterios de recidiva en Tabla 5). Aunque el tratamiento se refiere a todas las patologías incluidas en las GNRP tipo 3, la PGE presenta algunas características que pueden suponer diferente indicación de tratamiento. Dado que muchos pacientes presentan una buena respuesta a corticoides, se puede obviar el uso de inmunosupresores en aquellos casos en los que no existan factores pronósticos de gravedad (afectación cardiaca, neurológica, gastrointestinal o renal) [43].
- Plasmaféresis. Aunque el beneficio de la plasmaféresis no ha sido bien definido, todas las guías coinciden en las indicaciones de la misma: hemorragia pulmonar y necesidad de diálisis en el momento de la presentación. Además, en el estudio MEPEX se evaluó y demostró la no inferioridad de la plasmaféresis frente a metilprednisolona en la inducción a la remisión, aleatorizando a 137 pacientes que recibieron además ciclofosfamida [33].
- Rituximab. Dada la patogenia de las vasculitis, la introducción de agentes monoclonales frente a linfocitos B presenta en el momento actual un gran interés en la fase de inducción a la remisión. Dos estudios randomizados (RITUXVAS y RAVE) avalan su uso frente a ciclofosfamida en esta fase [34] [35]. En el primero de ellos (RITUXVAS) se aleatorizó 3:1 a 44 pacientes a recibir rituximab y 2 dosis de ciclofosfamida intravenosa frente a 6-10 ciclos de ciclofosfamida intravenosa, realizando terapia de mantenimiento únicamente en este segundo grupo y con azatioprina (del tercer al sexto mes). A los 12 meses, no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a remisión (76% vs 82%), número de muertes (6 vs 2), número de efectos adversos (14 vs 4), y mejoría del filtrado glomerular (19 ml/min/m2 vs 15 ml/min2). Sin embargo, dado el diseño del estudio resulta complicado obtener conclusiones. En el estudio RAVE, se aleatoriza a 197 pacientes a recibir ciclofosfamida oral o rituximab y se evalúan los resultados a los 6 meses de tratamiento. Todos los pacientes habían recibido esteroides en la inducción hasta el quinto mes, en el que eran suspendidos, y ninguno plasmaféresis. Asimismo, el grupo de ciclofosfamida continuó con azatioprina a los 3-6 meses como mantenimiento si permanecían en remisión. No hubo diferencias en cuanto a la remisión entre el grupo rituximab y el de ciclofosfamida (71% vs 62%). Sin embargo, cuando se evaluó a los pacientes que presentaban recaídas, se observó una superioridad estadísticamente significativa del tratamiento con rituximab (67% vs 41%), que se mantenía tras el ajuste para el tipo de vasculitis y el centro hospitalario. No hubo diferencias en la mejoría de la función renal (11 ml/min vs 10 ml/min), ni en el número total de efectos adversos (14 vs 17), aunque sí presentaron más episodios de leucopenia y menos hospitalizaciones los pacientes tratados con ciclofosfamida. Por lo tanto, los datos de este estudio avalan la utilización del rituximab al menos en las recaídas, erigiéndose como alternativa frente a la ciclofosfamida en la inducción, como ya se recoge en las KDIGO 2012 (ver Tabla 3).o OTROS AGENTES. Se han realizado estudios clínicos con Metotrexate y Micofenolato de Mofetil (MMF). El primero de ellos se evaluó en el estudio NORAM frente a ciclofosfamida en paciente con afectación sistémica débil demostrando similares tasas de remisión pero con un aumento en las recaídas en los pacientes tratados con Metrotrexate [36]. Además, el metotrexate presenta una limitación fundamental en el espectro de pacientes que evalúa un nefrólogo, y es su contraindicación si existe afectación renal. Por su parte, el MMF como agente inductor a la remisión ha demostrado en los estudios realizados tasas de recaída superiores a las estándar, por lo que no se recomienda.
Mantenimiento. El objetivo de esta etapa es lograr mantener la remisión y evitar las recaídas, minimizando los efectos de la dosis acumulada de ciclofosfamida.
- AZATIOPRINA. A pesar de que la ciclofosfamida es eficaz en el mantenimiento, sus importantes efectos adversos (tumores sólidos, síndromes mieloproliferativos, infecciones…) han obligado a buscar alternativas. El estudio CYCAZAREM, promovido por Jayne y cols. aleatoriza a 144 pacientes en remisión tras ser tratados con ciclofosfamida y prednisona, a recibir azatioprina o ciclofosfamida oral [ ]. Tras un seguimiento de 18 meses, no encuentran diferencias entre ambos tratamientos en cuanto al número de recaídas (11 vs 10), el aumento del filtrado glomerular (17 ml/min/m² vs 23 ml/min/m²) y los efectos adversos (8 vs 7). Por lo tanto, la azatioprina es el fármaco de elección en el mantenimiento de la remisión.
- METOTREXATO. Como alternativa a la azatioprina se puede utilizar metotrexato en la fase de mantenimiento, tal y como demuestran los resultados del estudio WEGENT [38]. En él, 126 pacientes se aleatorizaron a recibir metotrexato o azatioprina tras haber alcanzado la remisión con ciclofosfamida; tras 12 meses no se encontraron diferencias en el número de recaídas (21 vs 23), ni en el de reacciones adversas (35 vs 25). La utilidad de éste fármaco queda restringida por la función renal, no siendo aconsejable su uso con filtrados inferiores a 50 ml/min/m².
- OTROS AGENTES. Se han ensayado diferentes fármacos como leflunomida (que ha demostrado eficacia al reducir las recaídas, pero con un elevado número de reacciones adversas)[39]; anti-TNFα (cuya combinación con ciclofosfamida como inductor se asoció a una elevada incidencia de tumores)[40]; o MMF (inferior frente a azatioprina en la prevención de recaídas según los datos del estudio IMPROVE)[41]. Probablemente éste último pueda ser una alternativa para pacientes en los que esté contraindicado el uso de metrotrexato y azatioprina. El trimetoprim-sulfametoxazol, además de cómo agente profiláctico de infecciones, se ha ensayado como terapia de mantenimiento sin datos concluyentes por el momento [7].
Recidiva y resistencia. Entre el 25 y el 50% de los pacientes sufren una recaída a los largo de su vida. Los factores de riesgo de recaída son niveles de ANCA positivos en el momento de la remisión y elevación de los mismos durante el mantenimiento; los anticuerpos PR3 frente a los MPO; la afectación respiratoria, ótica, faríngea o nasal; y la discontinuación precoz en el uso de corticoides [42]. La definición de recaída incluye criterios clínicos y analíticos como se muestra en la (Tabla 5). No se debe modificar el tratamiento exclusivamente en función de los títulos de anticuerpos (ANCA)[43]. El tratamiento de las recaídas y de los casos resistentes no está bien determinado aunque las recomendaciones actuales abogan por reiniciar la terapia de inducción (ya sea con ciclofosfamida o rituximab) en el primer caso y asociar rituximab, plasmaféresis o inmunoglobulinas a la ciclofosfamida y los corticoides en los casos resistentes [44,45].

En cuanto a los pacientes en programa crónico de diálisis, dado que presentan un número inferior de recaídas pero, sin embargo, una incidencia aumentada de infecciones que condicionan una elevada mortalidad, se ha sugerido el finalizar o al menos disminuir la inmunosupresión en aquellos que no presenten datos de vasculitis activa [46]. Para la inclusión en el programa de trasplante renal se exige remisión de 6 meses independientemente del título de ANCA.

Tipo 4. En este tipo de GNRP no existe prácticamente evidencia sobre su historia natural ni ensayos clínicos que aboguen por un manejo específico. El tratamiento debe incluir corticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis como terapia de inducción a las dosis habituales en la tipo 1 o 3, y se puede asociar azatioprina como mantenimiento, aunque algunos autores han señalado una evolución más benigna en cuanto al pronóstico renal que en la tipo 1 [1] [7].

Referencias Bibliográficas

Carreño A, Rivera F, Egido J. Glomerulonefritis extracapilares En Hernando Avendaño. Nefrología Clínica. Madrid. Editorial Panamericana; 2008, pp368-74

Atkins RC, Nikolic-Paterson DJ, Song Q, Lan HY. Modulators of crescentic glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996; 7:2271-8. [Pubmed]

Couser WG. Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenetic mechanisms, and therapy. Am J Kidney Dis 1988; 11:449-64. [Pubmed]

Qu Z, Cui Z, Liu G, Zhao MH.The distribution of IgG subclass deposition on renal tissues from patients with anti-glomerular basement membrane disease. BMC Immunol 2013;14:19 [Pubmed]

Rutgers A, Meyers KE, Canziani G, Kalluri R, Lin J, Madaio MP. High affinity of anti-GBM antibodies from Goodpasture and transplanted Alport patients to alpha3(IV)NC1 collagen. Kidney Int 2000; 58:115-22. [Pubmed]

Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, Rumpold HF, Gastl G, Tilg H, et al. CD4+ CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1360-70. [Pubmed]

Floege J, Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology. Missouri: Elsevier; 2010

Bolton WK, Luo AM, Fox PL, May WJ, Sturgill BC. Study of EHS type IV collagen lacking Goodpasture¿s epitope in glomerulonephritis in rats. Kidney Int 1995; 47:404-10. [Pubmed]

Jennette JC, Falk RJ. Pathogenesis of the vascular and glomerular damage in ANCA-positive vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 1998;13 Suppl 1:16-20 [Pubmed]

10.

Weyand CM, Goronzy JJ. Medium- and large-vessel vasculitis. N Engl J Med 2003; 349:160-9. [Pubmed]

11.

Gatenby PA, Lucas RM, Engelsen O, Ponsonby AL, Clements M. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides: could geographic patterns be explained by ambient ultraviolet radiation? Arthritis Rheum. 2009;61:1417-24 [Pubmed]

12.

Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65 (1):1-11 [Pubmed]

13.

Savige J, Pollock W, Trevisin M. What do antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) tell us? Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19:263-76 [Pubmed]

14.

Hilhorst M, Wilde B, van Paassen P, Winkens B, van Breda Vriesman P, Cohen Tervaert JW et al. Improved outcome in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated glomerulonephritis: a 30-year follow-up study. Nephrol Dial Transplant 2013; 28:373-9. [Pubmed]

15.

Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in Wegener¿s granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000; 43:2025-33. [Pubmed]

16.

Kain R, Rees AJ. What is the evidence for antibodies to LAMP-2 in the pathogenesis of ANCA associated small vessel vasculitis? Curr Opin Rheumatol 2013;25:26-34 [Pubmed]

17.

Jennette JC, Wilkman AS, Falk RJ. Diagnostic predictive value of ANCA serology. Kidney Int 1998; 53:796-8.[Pubmed]

18.

Registro de glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología.http://www.senefro.org/modules.php?name=webstructure&idwebstructure=130

19.

Haas M, Eustace JA. Immune complex deposits in ANCA-associated crescentic glomerulonephritis: a study of 126 cases. Kidney Int 2004; 65:2145-52. [Pubmed]

20.

Hauer HA, Bajema IM, van Houwelingen HC, Ferrario F, Noël LH, Waldherr R, et al. Renal histology in ANCA-associated vasculitis: differences between diagnostic and serologic subgroups. Kidney Int 2002; 61:80-9.[Pubmed]

21.

Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512-23. [Pubmed]

22.

Neumann T, Manger B, Schmid M, Kroegel C, Hansch A, Kaiser WA, et al. Cardiac involvement in Churg-Strauss syndrome: impact of endomyocarditis. Medicine (Baltimore) 2009; 88:236-43. [Pubmed]

23.

Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med 2004; 117:39-50.[Pubmed]

24.

Borza DB, Chedid MF, Colon S, Lager DJ, Leung N, Fervenza FC. Recurrent Goodpasture¿s disease secondary to a monoclonal IgA1-kappa antibody autoreactive with the alpha1/alpha2 chains of type IV collagen. Am J Kidney Dis 2005; 45:397-406. [Pubmed]

25.

Jennette JC. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 2003; 63:1164-77. [Pubmed]

26.

Flores JC, Taube D, Savage CO, Cameron JS, Lockwood CM, Williams DG, et al. Clinical and immunological evolution of oligoanuric anti-GBM nephritis treated by haemodialysis. Lancet 1986; 1:5-8. [Pubmed]

27.

Johnson JP, Moore J Jr, Austin HA 3rd, Balow JE, Antonovych TT, Wilson CB.Therapy of anti-glomerular basement membrane antibody disease: analysis of prognostic significance of clinical, pathologic and treatment factors. Medicine (Baltimore). 1985;64:219-27 [Pubmed]

28.

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68:310-7. [Pubmed]

29.

Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001; 134:1033-42. [Pubmed]

30.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139?274.http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-GN-Guideline.pdf

31.

Walsh M, Merkel PA, Peh CA, Szpirt W, Guillevin L, Pusey CD, et al. Plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (PEXIVAS): protocol for a randomized controlled trial. Trials. 201;14:73

32.

Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, et al.Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis. 2012 Jun;71(6):955-60 [Pubmed]

33.

Casian A. Plasma exchange for severe renal vasculitis: long-term follow-up of the MEPEX trial. Cli Exp Immunol 2011, 164 (suppl 1): 50-61

34.

Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363:221-32. [Pubmed]

35.

Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363:211-20. [Pubmed]

36.

De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005; 52:2461-9. [Pubmed]

37.

Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniené J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):36-44 [Pubmed]

38.

Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP, et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2008; 359:2790-803. [Pubmed]

39.

Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener¿s granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2007 Jul;46(7):1087-91 [Pubmed]

40.

Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA, Tibbs AK, Sejismundo LP, Min YI, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener¿s Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum. 2006 May;54(5):1608-18 [Pubmed]

41.

Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, et al. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 Dec 1;304(21):2381-8 [Pubmed]

42.

Sanders JS, Huitma MG, Kallenberg CG, Stegeman CA. Prediction of relapses in PR3-ANCA-associated vasculitis by assessing responses of ANCA titres to treatment. Rheumatology (Oxford). 2006;45:724-9[Pubmed]

43.

Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med. 2007 Nov 6;147(9):611-9 [Pubmed]

44.

Smith RM, Jones RB, Jayne DR. Progress in treatment of ANCA-associated vasculitis. Arthritis Res Ther. 2012;14:210 [Pubmed]

45.

Furuta S, Jayne DR. Antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: recent developments. Kidney Int 2013; 84 (2): 244-249 [Pubmed]

46.

Lionaki S, Hogan SL, Jennette CE, Hu Y, Hamra JB, Jennette JC, et al. The clinical course of ANCA small-vessel vasculitis on chronic dialysis. Kidney Int 2009; 76:644-51. [Pubmed]

47.

Hellmich B, Flossmann O, Gross WL, Bacon P, Cohen-Tervaert JW, et al. EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2007; 66:605-17. [Pubmed]

48.

Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. QJM 1994; 87:671-8. [Pubmed]

jueves, 15 de octubre de 2015

Metabolismo fosfo-calcico

Recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica (S.E.N.-MM)

Guías de Acceso Vascular en Hemodiálisis

miércoles, 14 de octubre de 2015

Nefrocalcinosis

Nefrocalcinosis

INTRODUCCIÓN - Nefrocalcinosis se caracteriza por el deposito de calcio en el parénquima renal y túbulos. La nefrocalcinosis puede causar lesión renal aguda o crónica, o ser incidentalmente detectado radiográficamente en un paciente con función renal normal.La nefrocalcinosis es causada por varias condiciones diferentes y el pronóstico renal se determina por la causa subyacente; mientras que la mayoría de los pacientes con nefrocalcinosis no progresan hasta finales de etapa de la enfermedad renal, ciertas condiciones subyacentes, si no se trata con eficacia, pueden estar asociados con la disfunción renal progresiva. La patogenia, presentación clínica, causas y tratamiento de la nefrocalcinosis se discuten aquí.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN - El término nefrocalcinosis se utiliza para describir al depósito de oxalato de calcio y fosfato de calcio. Algunos expertos limitan la definición de nefrocalcinosis al depósito de fosfato de calcio y se refieren al deposito de oxalato de calcio como oxalosis. A los efectos de esta revisión, nos reservamos la definición más amplia de nefrocalcinosis incluir tanto fosfato de calcio y oxalato de calcio. El término oxalosis se referirá exclusivamente a la deposición de oxalato de calcio.

La característica definitoria de nefrocalcinosis se generaliza al depósito de calcio en el riñón. El depósito de calcio localizado que se produce con lesión renal focal no está incluido en esta definición.

La nefrocalcinosis se clasifica de la siguiente manera:

●Existe un aumento mensurable en la concentración de calcio intracelular, pero no es visible al microscopio o por medio de formación de imágenes radiográficas - molecular o química.

●microscópica - Los depósitos minerales son visibles mediante examen microscópico luz de tejido obtenido por biopsia, pero no por la imagen radiográfica.

●macroscópica - La calcificación es visible por imágenes radiográficas.

Nefrocalcinosis molecular más a menudo se observa en pacientes con hipercalcemia y está revierte completamente una vez corregido el hipercalcemia

Nefrocalcinosis microscópica es un precursor de la nefrocalcinosis macroscópica, pero también puede estar asociada con lesión renal aguda, como ocurre en la nefropatía aguda por fosfato tras la limpieza intestinal con fosfato de sodio.

PATOGÉNESIS - Nefrocalcinosis es causada por un aumento en la excreción urinaria de calcio, fosfato, y / o oxalato . La causa más común de nefrocalcinosis se incrementa la excreción de calcio urinario con o sin hipercalcemia.

Estas anormalidades metabólicas también están estrechamente relacionados con la nefrolitiasis, y los pacientes presentan con frecuencia con ambas condiciones. Sin embargo, por razones que no están claras, nefrocalcinosis no siempre se asocia con la nefrolitiasis, y nefrolitiasis a menudo se produce en ausencia de nefrocalcinosis. Además la nefrocalcinosis a menudo sugiere un defecto metabólico grave, mientras que la nefrolitiasis se observa comúnmente en individuos por lo demás sanos.

Estas placas de fosfato de calcio pueden agrandar en el tejido intersticial que rodea, o romperse en el lumen del túbulo que sirven como un nido para la formación de cálculos de oxalato de calcio luminal. Los estudios in vitro han demostrado que el fosfato de calcio puede promover la cristalización de oxalato de calcio. Placas de Randall también se observan en pacientes con cálculos de fosfato de calcio.

PATOLOGÍA - El estudio histológico en la biopsia renal en pacientes con nefrocalcinosis tubular, intracelular y calcificaciones basófilos intersticiales. Depósitos de fosfato de calcio se distinguen de oxalato de calcio por tinción positiva con la tinción de von Kossa Atrofia tubular, fibrosis intersticial, inflamación intersticial y con un infiltrado linfocítico pueden acompañar fosfato de calcio crónica o la deposición de oxalato de calcio.

FACTORES DE RIESGO - La nefrocalcinosis se asocia con condiciones que causan hipercalcemia, hiperfosfatemia y el aumento de la excreción de calcio, fosfato,y / o de oxalato en la orina. Hipocitraturia también puede contribuir, sobre todo en pacientes con distal (tipo 1) la acidosis tubular renal. Citrato normalmente inhibe la formación de cristales mediante la formación de un complejo soluble con calcio.

Un pH alto en la orina también se observa en los pacientes con nefrocalcinosis fosfato de calcio.

Las condiciones subyacentes que se han asociado con la formación de cristales de fosfato de calcio se pueden clasificar en los que causan el siguiente:

●La hipercalciuria con hipercalcemia

●La hipercalciuria sin hipercalcemia

●hiperfosfaturia

Tales categorías son útiles en la determinación de las enfermedades específicas que subyacen recién diagnosticados nefrocalcinosis en el paciente individual.

La hipercalcemia e hipercalciuria - Las siguientes condiciones pueden causar nefrocalcinosis en asociación con hipercalcemia con hipercalciuria:

●El hiperparatiroidismo primario

●La sarcoidosis

●terapia de la vitamina D

●síndrome de álcali Leche

●El síndrome de Williams

●El hipotiroidismo congénito

El hiperparatiroidismo primario - nefrocalcinosis y nefrolitiasis son las manifestaciones renales más comunes de hiperparatiroidismo primario. La incidencia de nefrocalcinosis entre los pacientes con hiperparatiroidismo primario es de entre 16 y 22 por ciento.

Sarcoidosis - la nefrocalcinosis es común en la sarcoidosis crónica y otras enfermedades granulomatosas asociados con hipercalcemia e hipercalciuria. Nefrocalcinosis se reporta en 13 por ciento de los pacientes con sarcoidosis y en el 50 por ciento de aquellos con afectación renal conocida.

Tratamiento con vitamina D - La Nefrocalcinosis puede ser secundaria a la administración de preparados de vitamina D, que aumentan tanto la absorción de calcio ingerido y la resorción ósea, dando lugar a hipercalcemia e hipercalciuria. Este es un problema particular cuando el calcitriol se coadministra con suplementos de fosfato orales, ambos de los cuales se utilizan comúnmente para tratar el raquitismo hipofosfatémico ligadas al cromosoma x y otros trastornos caracterizados por hiperfosfaturia y hipofosfatemia.

Hipercalciuria sin hipercalcemia - Las siguientes condiciones pueden causar nefrocalcinosis en asociación con hipercalciuria sin hipercalcemia:

●La acidosis tubular renal distal

●espongiosis medular renal

●tubulopatías hereditaria

●hipopotasemia crónica

Distal (tipo 1) acidosis tubular renal - Distal (tipo 1) acidosis tubular renal (RTA) es la causa más común de nefrocalcinosis (particularmente en niños), debido a hipercalciuria sin hipercalcemia [1,23]. Resultados RTA distales en una acidosis sistémica que requiere una mayor amortiguación del ácido por el hueso, con la posterior liberación de calcio de los huesos y fosfato. La acidosis metabólica se asocia también con hipocitraturia, que puede promover la precipitación de calcio en los túbulos.

La prevalencia de nefrocalcinosis en pacientes con RTA distal varía desde 60 a 80 por ciento [1,24]. Sin embargo, es difícil interpretar esta estimación ya nefrocalcinosis misma frecuencia provoca defectos en la acidificación distal.

Espongiosis medular renal - La nefrocalcinosis se observa radiográficamente en el 30 a 50 por ciento de los pacientes con riñón medular esponja. Además de hipercalciuria, riñón esponja medular se caracteriza por hipocitraturia, lo que contribuye al desarrollo de nefrocalcinosis.

Nefrocalcinosis Neonatal - nefrocalcinosis es común en los recién nacidos de bajo peso al nacer, con una incidencia que pueda exceder del 60 por ciento en los recién nacidos con un peso al nacer inferior a 1500 g. La causa más común es la administración prolongada de un diurético de asa (con mayor frecuencia furosemida).Las causas menos comunes incluyen el síndrome de William, la acidosis tubular renal y el hiperparatiroidismo neonatal primaria.

Los diuréticos de asa - Los diuréticos de asa son ampliamente utilizados en los adultos y pueden causar nefrocalcinosis como se describe en los recién nacidos en el apartado anterior. El riesgo de nefrocalcinosis parece estar limitado a los pacientes que toman dosis muy altas durante un período prolongado. Esta cuestión fue tratada en una revisión de 18 adultos consecutivos que fueron tratados con furosemida durante 3 a 25 años a causa de un aumento de peso o edema idiopática [26]. La nefrocalcinosis se detectó en la ecografía renal en 15 de los pacientes (todos menos uno eran mujeres). La dosis media fue de 538 mg de furosemida por día (rango de 120 a 2,800 a mg / día) en comparación con los de 40 a 80 mg / día en los tres pacientes sin nefrocalcinosis.

Tubulopatías hereditarias - trastornos tubulares hereditarias múltiples causan directamente hipercalciuria. Mientras que algunos trastornos causan aislado hipercalciuria, otros causan hipercalciuria concurrente y hiperfosfaturia.

Las siguientes condiciones provocan aislado hipercalciuria pero no hiperfosfaturia:

●Síndrome de Bartter, que simula una infusión de dosis baja crónica de un diurético de asa, ya que el defecto implica el cotransportador de Na-K-2Cl en la rama ascendente gruesa que es el sitio de acción de los diuréticos de asa. Hipercalciuria se cree que es el principal responsable de la tendencia a la nefrocalcinosis. Pero la hipopotasemia crónica también puede contribuir.

●Hipomagnesémica nefrocalcinosis hipercalciúrica

●Autosómica dominante hipocalcemia

Las siguientes enfermedades hereditarias causan tanto hipercalciuria y hiperfosfaturia:

●Enfermedad de Dent

●El síndrome de Lowe

Hipopotasemia crónica - hipercalciuria y nefrocalcinosis se han observado en los estados hipocalémicos crónicas incluyendo aldosteronismo primario y el síndrome de Liddle

La nefrocalcinosis e hipopotasemia crónica también se observan en distal (tipo 1) acidosis tubular renal y síndrome de Bartter, pero, como se señaló anteriormente, la hipercalciuria se cree que es el principal responsable. El apoyo a esta hipótesis proviene de la observación de que la hipopotasemia crónica en el síndrome de Gitelman, que implica una mutación en el cotransportador de sodio-cloruro-tiazida sensible en el túbulo distal, se asocia con hipocalciuria y la ausencia de nefrocalcinosis [31].

Hiperfosfaturia - hiperfosfaturia con o sin hipercalciuria es un factor de riesgo de nefrocalcinosis. Hiperfosfaturia puede ocurrir con o sin la hiperfosfatemia.Hiperfosfaturia e hiperfosfatemia además insuficiencia renal aguda se observan en el síndrome de lisis tumoral y después de la ingestión de oral de fosfato de sodio preparaciones intestinales.

Hiperfosfaturia en ausencia de la hiperfosfatemia (es decir, pérdida de fosfato), por lo general resulta de tubulopatías heredadas, aunque las formas adquiridas se pueden observar en la fijación de malignidad o trasplante renal

El hiperfosfaturia puede ocurrir como una anomalía aislada o con hipercalciuria en tubulopatías hereditarias (tales como la enfermedad de Dent y el síndrome de Lowe se mencionó anteriormente).

Defectos tubulares hereditarias que causan hiperfosfaturia pero no hipercalciuria incluyen el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X y autosómica dominante y autosómica raquitismo hipofosfatémico recesivos. Tratamiento de al menos los dos primero consiste en suplementos orales de fosfato, que aumentan la excreción de fosfato, y calcitriol, lo que aumenta la excreción de calcio, ambos de los cuales pueden contribuir al desarrollo de nefrocalcinosis.

La hiperoxaluria - Primary hiperoxaluria es el principal factor de riesgo para el desarrollo de oxalosis. Hiperoxaluria primaria (PHO) es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por el aumento de la síntesis de oxalato de [7,32

La hiperoxaluria también puede ser secundario a la mayor absorción entérica de oxalato de [33]. Malabsorción de grasa es la causa más común de aumento de la absorción de oxalato [33]. El mecanismo por el cual aumenta la absorción de oxalato malabsorción de grasas es a través de la fijación del calcio por los ácidos grasos libres en el colon. Esto disminuye la cantidad de calcio que está disponible para unirse al oxalato y formar oxalato de calcio insoluble y da lugar a una mayor absorción de oxalato desde oxalato libre es más fácilmente absorbida en comparación con el calcio unido oxalato [34].

Malabsorción de grasa que conduce a la hiperoxaluria y nefrocalcinosis se puede ver en una variedad de entornos clínicos, incluyendo la insuficiencia pancreática, enfermedad inflamatoria intestinal, la resección del intestino o de bypass yeyunoileal o gástrico, el uso de la droga reducción de peso orlistat, lo que provoca mala absorción de grasas mediante la inhibición gástrica y pancreática lipasas [34-37], y fibrosis quística, lo que provoca insuficiencia pancreática y en el que otros factores que promueven la deposición de calcio (tales como hipercalciuria) también pueden estar presentes

Hiperoxaluria secundaria también puede ser debido a la ingestión crónica de cantidades excesivas de precursores de oxalato, como la vitamina C, o de alimentos ricos en ácido oxálico, tales como el ruibarbo, perejil, cacao, nueces, fruta o estrella (carambola) [38].

PRESENTACIÓN CLÍNICA - nefrocalcinosis es, en la mayoría de los casos, una asintomática, crónica y enfermedad lentamente progresiva que se descubre como un hallazgo incidental durante la exploración radiográfica del abdomen o el pecho. Tal formación de imágenes puede obtenerse como parte de la evaluación de nefrolitiasis, que a menudo coexiste con nefrocalcinosis.

Sin embargo, los pacientes se presentan con síntomas ocasionales clínicos que están relacionados con nefrocalcinosis o para el proceso causal (por ejemplo, hipercalcemia). Estos incluyen cólico renal y poliuria y polidipsia:

●cólico renal es más a menudo debido a la nefrolitiasis asociada como puede ocurrir en pacientes con hipercalciuria crónica. Una causa menos común es la extrusión de nódulos calcificados desde el intersticio en el sistema calicial [1].

●La nicturia, poliuria y polidipsia debido a la capacidad de concentración urinaria alterada (es decir, la diabetes insípida nefrogénica) como puede ocurrir en pacientes con hipercalcemia, nefrocalcinosis medular de cualquier causa, o en los niños con este síndrome en los que el defecto genético afecta cloruro de reabsorción de sodio bucle , que es esencial para la capacidad de concentración [39].

Hay varias causas de nefrocalcinosis que suelen ser aguda y presentes sólo con insuficiencia renal. Estos incluyen el síndrome de lisis tumoral, nefropatía aguda por fosfato, y los casos ocasionales de hiperoxaluria entérica

Los estudios de laboratorio - El análisis de orina en pacientes con nefrocalcinosis pueden ser normales o revelar piuria o hematuria estériles, especialmente en el contexto de la formación de cálculos y la obstrucción intraluminal [1]. La proteinuria suele ser inferior a 500 mg / día, excepto en los pacientes con la enfermedad de Dent, que a menudo se presenta con proteinuria significativa.

Varios informes han descrito una asociación entre eritrocitosis y nefrocalcinosis [40,41]. Niveles de eritropoyetina se incrementan en la mayoría de estos pacientes, lo que ha sugerido un posible mecanismo de regiones inducida nefrocalcinosis-de hipoxia medular [40].

Dependiendo de la enfermedad subyacente, el calcio sérico y / o fosfato puede incrementarse, y una colección de orina de 24 horas pueden mostrar una mayor excreción de calcio, fosfato y / o de oxalato. Sin embargo, las colecciones de orina de 24 horas no son parte de la rutina de trabajo de seguimiento de los pacientes con enfermedad renal crónica sin explicación; que se obtienen por lo general si hay antecedentes de nefrolitiasis o después de las imágenes se ha establecido el diagnóstico de nefrocalcinosis en un intento de identificar los factores predisponentes tratables.

DIAGNÓSTICO - Nefrocalcinosis debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes que presentan la enfermedad crónica del riñón, un análisis de orina benigna, y poco o nada de la proteinuria, sobre todo en aquellos que son hipercalcémico o tiene una historia de una de las causas anteriores de nefrocalcinosis.

El diagnóstico de nefrocalcinosis crónica sólo puede ser hecha por estudios por imágenes o, con menos frecuencia, la biopsia renal. Además de ser parte de la evaluación de la enfermedad renal crónica, las imágenes puede detectar nefrocalcinosis como hallazgo incidental cuando se realiza para indicaciones no relacionadas con los riñones o como parte de una evaluación para la nefrolitiasis.

Imagenes - La nefrocalcinosis macroscópica puede detectarse mediante múltiples técnicas de imagen, incluyendo radiografía simple abdominal, ultrasonido (US) y la TC[26,42-45]. La calcificación es mal visualizado por imágenes de resonancia magnética [46].

Una vez que el diagnóstico de nefrocalcinosis ha sido confirmado, la evaluación posterior se dirige a la determinación de la causa subyacente. Esta evaluación es importante, ya que la condición subyacente puede requerir tratamiento por razones independientes de su efecto sobre la función renal (como el hiperparatiroidismo primario o sarcoidosis), y debido a la enfermedad subyacente generalmente determina el pronóstico renal. Mientras que algunas de las causas de nefrocalcinosis, como hiperoxaluria primaria, habitualmente como resultado de la enfermedad renal en etapa terminal, otros, como el riñón esponjoso medular, rara vez causan la enfermedad renal progresiva.

Evaluación posterior al diagnóstico - Las pruebas de laboratorio se realiza en un intento de identificar las posibles causas de nefrocalcinosis. Las pruebas iniciales incluye la medición de los electrolitos séricos, calcio y fosfato, y el pH de la orina. Si estas pruebas no sugieren una causa (por ejemplo, hipercalcemia o distal acidosis tubular renal), dos muestras de orina de 24 horas se deben obtener para medir la excreción de calcio, fosfato, oxalato, citrato,creatinina.

Basándose en los resultados de estas pruebas de laboratorio, los siguientes enfoques están garantizados:

●Los pacientes con hipercalcemia deben ser evaluados por la causa.

●hipercalciuria en ausencia de hipercalcemia puede ser causado por una variedad de trastornos que se discutió anteriormente.

●hiperfosfaturia en ausencia de la hiperfosfatemia sugiere una forma hereditaria de raquitismo hipofosfatémico en los niños, y una forma adquirida debido a un tumor o después de un trasplante renal en adultos.

●En los bebés, además de hiperparatiroidismo primario neonatal, se debe considerar la furosemida nefrocalcinosis inducida, el síndrome de Williams, y distal (tipo 1 RTA). El último trastorno, que también puede ser causada por nefrocalcinosis, debe sospecharse en pacientes con acidosis anión gap normal de otro modo inexplicable y un pH de la orina por encima de 5,6. (

●Hiperoxaluria sugiere ya sea hiperoxaluria primaria o secundaria (más a menudo debido a la mala absorción).

TRATAMIENTO - Terapia está dirigido a la causa subyacente de la nefrocalcinosis. Entre los pacientes con hipercalcemia, por ejemplo, el tratamiento incluye la corrección de la hipercalcemia por paratiroidectomía en el hiperparatiroidismo primario y la terapia glucocorticoide en la sarcoidosis.

Las medidas pueden llevarse a cabo para reducir la concentración urinaria y aumentar la solubilidad de las sustancias (calcio, fosfato u oxalato) que contribuyen a la nefrocalcinosis. Los datos que apoyan este tipo de intervenciones se extrapolan de estudios de pacientes con litiasis renal; no hay estudios han demostrado un efecto beneficioso en los pacientes con nefrocalcinosis establecida

El aumento de la ingesta de líquidos para producir la producción de orina de> 2 L / día puede ser beneficioso para todos los pacientes con nefrocalcinosis.

Entre los pacientes con hipercalciuria, excreción urinaria de calcio se puede reducir por modificaciones en la dieta que incluyen restricción de proteína animal, restricción de la ingesta de sodio a <100 meq / día y liberalización de la ingesta de potasio.

La administración de citrato puede aumentar la solubilidad del calcio en la orina y limitar el desarrollo de nefrocalcinosis. Entre los pacientes que tienen hipocitraturia y un pH de la orina de menos de 7, damos citrato de potasio para lograr un nivel citrato urinario normal. No damos citrato para los pacientes que tienen pH urinario igual o superior a 7.

El tratamiento específico de las causas subyacentes de la nefrocalcinosis se discute en otro lugar y vínculos se proporcionan anteriormente. Gestión de las piedras que obstruyen es similar a la nefrolitiasis que no está asociado con nefrocalcinosis y se discute en otro lugar

Además de las terapias específicas dirigidas a nefrocalcinosis, los pacientes deben recibir terapias con enfermedad renal crónica generales.

PRONÓSTICO - El pronóstico renal de nefrocalcinosis está determinada por la causa subyacente. Aunque la mayoría de los pacientes con nefrocalcinosis no progresan hasta finales de etapa de la enfermedad renal, ciertas causas subyacentes, si no se trata con eficacia, son más propensos a ser asociado con la disfunción renal progresiva. Estos incluyen la hiperoxaluria primaria, nefrocalcinosis hipercalciúrica hipomagnesémica y la enfermedad de Dent. Por otra parte, los pacientes con esponja medular renal o acidosis tubular renal distal raramente desarrollan la enfermedad renal crónica

Una vez que se detecta nefrocalcinosis radiográficamente, es poco probable que se invierta. Sin embargo, la reversión parcial se ha reportado en pacientes que han tenido éxito en el tratamiento de la hipercalciuria y entre pacientes con hiperoxaluria después de la cirugía intestinal correctiva [1]. La resolución completa de nefrocalcinosis neonatal se observa generalmente después de retirar la la furosemida .

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●La Nefrocalcinosis se caracteriza por el depósito generalizada de fosfato de calcio o de oxalato de calcio en la médula renal o corteza. Los pacientes que desarrollan nefrocalcinosis pueden tener insuficiencia renal aguda o crónica, o pueden tener una función renal normal. Nefrocalcinosis menudo es incidentalmente detectado por estudios de imagen que se obtienen por razones no relacionadas con el riñón.

●El pronóstico de nefrocalcinosis depende de la causa subyacente. Aunque la mayoría de los pacientes no progresan hasta etapa finales de la enfermedad renal, los pacientes con hiperoxaluria primaria, nefrocalcinosis hipercalciúrica hipomagnesémica y la enfermedad de Dent a menudo resultan en la enfermedad renal en etapa terminal.

●La nefrocalcinosis puede detectarse mediante radiografías simples, ultrasonido, y la TC, pero con menos frecuencia por resonancia magnética.

●La causa subyacente de nefrocalcinosis debe ser determinada y tratada si es posible ya que el pronóstico renal se determina por la enfermedad subyacente. No hay tratamiento específico se ha demostrado para prevenir la progresión de nefrocalcinosis. Datos extrapolados de estudios de individuos con nefrolitiasis proporcionan soporte para las intervenciones que reducen la concentración urinaria y aumento de la solubilidad de las sustancias (calcio, fosfato u oxalato) que contribuyen a nefrocalcinosis.

•Atodos los pacientes con nefrocalcinosis, sugerimos una ingesta de líquidos liberal para lograr un volumen de orina de 2 L / día (Grado 2C).

•A todos los pacientes con nefrocalcinosis e hipercalciuria sugerimos restricción modesta (aproximadamente 0,7 gramos / kg) de la ingesta dietética de proteína animal (Grado 2C).

•A todos los pacientes con nefrocalcinosis e hipercalciuria sugerimos restricción de la ingesta de sodio en la dieta a <100 mEq / día (aproximadamente 2,3 g de sodio) (Grado 2C).

•A los pacientes con nefrocalcinosis que tienen hipocitraturia y pH urinario inferior a 7, se sugiere la administración de citrato de potasio para lograr los niveles de citrato urinario normales (Grado 2C). Citrato no debe administrarse a pacientes que tienen un pH de la orina igual o mayor que 7, incluso si hipocitraturia está presente.

REFERENCIAS

1. Wrong O. nefrocalcinosis. En: Oxford Textbook de Nefrología Clínica, Davison AM, Cameron JS, Grünfeld J, et al (eds), Oxford University Press, Oxford 2005. p.1375.

2. Sayer JA, Carr G, Simmons NL. Nefrocalcinosis: conocimientos moleculares en la precipitación de calcio en el riñón. Clin Sci (Lond) 2004; 106: 549.

3. Markowitz GS, SH Nasr, Klein P, et al. La insuficiencia renal debido a la nefrocalcinosis aguda después de la limpieza bucal intestinal de fosfato de sodio. Hum Pathol 2004; 35: 675.

4. Asplin JR, Mandel NS, Coe FL. Evidencia de la sobresaturación de fosfato de calcio en el asa de Henle. Am J Physiol 1996; 270: F604.

5. Arons WL, CHRISTENSEN WR, Sosman MC. Nefrocalcinosis visible por rayos x asociada con glomerulonefritis crónica. Ann Intern Med 1955; 42: 260.

6. Schepens D, Verswijvel G, Kuypers D, Vanrenterghem Y. Imágenes en Nefrología. Nefrocalcinosis cortical renal. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1080.

7. Diallo O, Janssens F, Hall H, Avni EF. Escriba 1 hiperoxaluria primaria en pacientes pediátricos: patrones ecográficos renales. AJR Am J Roentgenol 2004; 183: 1767.

8. Harrison RB, Vaughan ED Jr. difusa calcificación cortical en trasplantes renales rechazadas. Radiology 1978; 126: 635.

9. Evan AP, Lingeman JE, Coe FL, et al. Placa de Randall de los pacientes con litiasis renal comienza en las membranas basales de bucles delgadas de Henle. J Clin Invest 2003; 111: 607.

10. Randall R. papilar patología como precursores del cálculo renal primaria. J Urol 1940; 44: 580.

11. Evan A, Lingeman J, Coe FL, de Worcester E. Randall placa: patogenia y su papel en la nefrolitiasis de oxalato de calcio. Kidney Int 2006; 69: 1313.

12. Bajo RK, Stoller ML. Mapeo endoscópico de papilas renales para placas de Randall en pacientes con litiasis urinaria. J Urol 1997; 158: 2062.

13. Matlaga BR, Williams JC Jr, Kim SC, et al. Evidencia endoscópica de cálculos apego a la placa de Randall. J Urol 2006; 175: 1720.