ENFERMEDAD DE FABRY
La enfermedad de Fabry es una enfermedad poco frecuente
y no demasiado conocida. Al ser clínicamente heterogénea, en su diagnóstico y tratamiento, se ven involucradas
múltiples disciplinas biomédicas.
Actualmente se dispone de una terapia específica para esta
enfermedad, la terapia de reemplazo enzimático (TRE), que
ha demostrado cambiar la historia natural de la enfermedad.
Esta nueva situación exige mejorar las condiciones
actuales de pobre definición diagnóstica que existe en
nuestro medio. A la fecha no hay dudas sobre la eficacia de
la TRE, aunque en algunas situaciones puede no haber una
clara definición sobre cuándo y en base a qué parámetros
debe ser iniciado el tratamiento.
Incidencia
Si bien se la considera una enfermedad rara, es la segunda
enfermedad de depósito en frecuencia, después de la
enfermedad de Gaucher. No existe a la fecha reportes estadísticos
sobre prevalencia e incidencia en nuestro país. Los
reportes internacionales informan de 1/40.000 hombres y
1/117.000 portadoras. Hay estudios que relatan una prevalencia mayor.
Herencia
La Enfermedad de Fabry presenta una transmisión ligada
al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en
la banda Xq22.1 del brazo largo del cromosoma X. Existe
una alta penetrancia en varones hemizigóticos, aunque
con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión
fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres (mal
llamadas portadoras) suelen tener en algunas ocasiones
pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden
también presentar una forma florida. Esto es debido a la
inactivación no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres
tienen en todas sus células uno de los dos cromosomas X
inactivados y esto, en principio ocurre de forma aleatoria,
de manera que el 50% de las células deberían tener inactivado
el cromosoma X paterno y el otro 50% el materno.
Por motivos no bien conocidos, esto en ocasiones, no es
así y hay una inactivación preferencial de uno de los dos
cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente
inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la
mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen mutado
en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica
atribuible a la enfermedad.
Mortalidad
La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los
pacientes con Enfermedad de Fabry, seguido de la insuficiencia
cardíaca y la aparición progresiva de ataques cerebrales
isquémicos. Previo al advenimiento del tratamiento
dialítico la edad media de muerte era 41 años.
Diagnósticos diferenciales
Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:
• esclerosis múltiple
• artritis reumatoidea
• fiebre reumática
• enfermedad celíaca
• intestino irritable
• intolerancia a la lactosa
• porfiria
• espondilitis anquilosante
• enfermedad de Raynaud
• fibromialgia
• nefroesclerosis hipertensiva
• miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática
• vasculitis cerebral
• trastornos psiquiátricos
¿Cómo debe hacerse
el diagnóstico de la
enfermedad?
El diagnóstico definitivo de Enfermedad de Fabry se basa
en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad
de alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma,
leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos).
Actualmente en Argentina contamos con la posibilidad de
realizar búsqueda de las mutaciones genéticas por medio
del estudio molecular.
Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en
gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología
posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico
retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante
un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a
la confirmación diagnóstica por métodos clásicos.
En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfagalactosidasa
A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas,
la actividad enzimática no es un indicador confiable,
ya que puede encontrarse dentro de valores normales,
por lo que se debe recurrir al estudio molecular.
Marcadores bioquímicos
El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos
tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil
para seguir la progresión de la enfermedad o evaluar la
respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados
en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres
heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado
para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes
que presentaron niveles basales dentro del rango normal.
Marcadores bioquímicos
El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos
tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil
para seguir la progresión de la enfermedad o evaluar la
respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados
en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres
heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado
para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes
que presentaron niveles basales dentro del rango normal.
Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y
seguimiento (por especialidad).
NEUROLOGIA:
Manifestaciones tempranas
• Dolor Neuropático
Características principales: fulgurante, ardor, quemazón,
pinchazos, hormigueo, etc. bilaterales en manos y/o pies
de intensidad moderada a crisis severas. Inicialmente con
examen neurológico normal. No responden a analgésicos
comunes.
Puede tener electromiograma (EMG) y conducciones
nerviosas normales.
• Disautonómicos
- Gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal cólico recurrente,
náuseas, saciedad temprana, vómitos, constipación)
- Hipo o anhidrosis (falta de sudoración)
- Hipertermia (sin causa aparente)
- Intolerancia al frio y/o calor.
• Cefaleas
Manifestaciones tardías
• Persistencia del dolor neuropático
• Persistencia de la disautonomía (se suman a los síntomas
anteriores déficit de la vasoreactividad cerebral: síncope,
ortostatismo)
• Compromiso del sistema nervioso central
- Ataque cerebrovascular (Transitorio -AIT- y/o Instalados
-ACV-)
- Manifestaciones cerebrovasculares silentes (lacunares,
leucoaraiosis,etc).
Exámenes complementarios
• Estudios electrofisiológios
- Examen electromiográfico y Velocidad de Conducción
(frecuentemente normal, no evalúa fibras finas)
- QST (Quantitative Sensory Testing) (Estudio sensitivo
cuantitativo)
- SSR ( sympathetic skin response) Respuesta Simpática
de la Piel
- QSART (Quantiytative Sudomotor Axonal Reflex Test)
• Biopsia de piel (con cuantificación de terminales libres)
• Imágenes
- Resonancia Magnética Convencional (secuencias T1-T2-
Flair)
- Angioresonancia de vasos intracraneales
- PET y/o SPECT en casos particulares
• Otros
- Eco Doppler Transcraneano
- Resonancia magnética de cerebro con secuencias especiales
(espectroscopía y mapa de coeficiente de difusión aparente)
CARDIOLOGIA
Manifestaciones tempranas (< 35 años)
• Disfunción autonómica
• Trastornos de la conducción
• Bradicardia
• Intervalo PR corto
• Bloqueos
• Intolerancia al frío y al calor (diagnostico diferencial de
Raynaud)
Manifestaciones tardías (> 35 años)
Síntomas
• Angor
• Disnea
• Palpitaciones
• Mareos
• Síncope
• Edemas de miembros inferiores
• Cansancio extremo
Signos
• Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) sin causa aparente
• Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo
• Arritmias
• Trastornos de conducción
• Alteraciones de la repolarización ventricular izquierda
• Valvulopatías, especialmente insuficiencias
• Dilatación de la raíz aórtica
• Disautonomía
Exámenes complementarios
• Examen clínico cardiovascular
• Tensión arterial acostado, sentado y parado
• Toma de pulsos
• ECG de 12 derivaciones (de preferencia con medición automática
de parámetros)
- Medición de índice y producto de Sokolov y la sumatoria
y su producto de las amplitudes del QRS de 12 derivaciones
• Telerradiografía de tórax, frente y perfil
• Ecocardiograma en modo M y B
- Medir espesores de la pared posterior y del septum interventricular
- Indice de masa ventricular izquierda (IMVI) utilizando la
fórmula de Devereux
- Medición de diámetros cavitarios
• Doppler pulsado y contínuo
- Evaluar patrón de llenado ventricular izquierdo
- Insuficiencias valvulares
- Fracción de eyección
• Doppler Tisular
• Strain Rate
• Funcional respiratorio
• Estudio de perfusión miocárdica con radioisótopos de reposo
y esfuerzo o con apremio farmacológico.
- A realizarse en pacientes que presentan angor, disnea, alteraciones
de la repolarización, disfunción ventricular por
ecocardiograma, sincope o arritmias malignas
• Tomografía multi-slice coronaria o Cinecoronariografia
- En los casos en que el estudio de perfusión miocárdica
resulte patológico
• Electrocardiograma ambulatorio de 24 horas Holter
- En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, trastornos
de la conducción, mareos o sincope. Se recomienda
calcular la variabilidad de la frecuencia cardiaca, como expresión
de disautonomía.
• Estudio Electrofisiológico
- En los casos de pre-excitación, taquicardias paroxísticas,
aleteo auricular, fibrilación auricular y arritmias ventriculares
malignas
Seguimiento
Basal 6
meses
Anual Bianual A determinar
Anamnesis X X
Examen
físico
X X
ECG X X X
Rx de tórax X X X
Ecocardiograma
Doppler
X X X
Funcional
respiratorio
X X
En la columna “a determinar” se colocan los estudios que
se repetirán según el criterio medico, o en el caso que el
estudio previo resultara patológico.
NEFROLOGIA
Manifestaciones renales
• Microalbuminuria persistente
• Proteinuria
• Disminución del filtrado glomerular
• Insuficiencia renal crónica
Estudios complementarios
• Laboratorio inicial:
En Sangre: Hemograma, urea, creatinina, glucemia, ionograma,
ácido úrico, hepatograma, proteinograma, lipidograma,
calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio.
En Orina: Sedimento urinario, microalbuminuria y/o proteinuria
de 24 hrs,
clearence de creatinina de 24 hrs, calcio, fósforo, magnesio,
sodio y potasio.
Si un dosaje de microalbuminuria es positiva, el mismo
debe repetirse para su confirmacion antes de considerarlo
como la primera etapa de la afectación renal.
• Ecografía Renal: Debe realizarse siempre previo el inicio
de la TRE.
• Biopsia Renal: se realizará biopsia renal por punción bajo
ecografía en los pacientes que presenten microalbuminuria
y/o proteinuria antes del inicio del tratamiento. Se debe
realizar estudio de microscopía óptica, inmunofluorescencia
y electrónica. Los fundamentos de este procedimiento
son: confirmar y cuantificar el compromiso renal, así como
también, tener un parámetro pronóstico de la evolución renal
y contribuir al conocimiento de la historia natural de la
enfermedad.
Todos los pacientes con microalbuminuria o proteinuria
deben recibir ACEi y/o ARB’s según tolerancia, y titulando
la proteinuria. Una vez estabilizada la excreción proteica
con tratamiento nefroprotector, la misma debe controlarse
cada 6 meses. Simultáneamente deben controlarse los parámetros
funcionales y del medio interno.
DERMATOLOGÍA
Manifestaciones clínicas:
• Angioqueratoma corporal difuso (90% hemicigotas y 80%
de heterocigotas)
• Telangiectasias en mucosas y piel
• Alteraciones de la sudoración (hipo y anhidrosis)
• Aclaración: el término angioqueratoma ha sido descripto
desde 1898, a la fecha con los nuevos estudios de microscopía
óptica y electrónica, el término sugerido es ANGIOMA
o ANGIECTASIA, ya que la presencia de hiperkeratosis
es muy baja, y esto puede llevar a un falso negativo por
parte del patólogo.
Estudios complementarios
Evaluación por dermatólogo avezado en la patología e iconografía
corporal total.
En pacientes con diagnóstico de sospecha:
- Cuando existan angioqueratomas: Biopsia de la lesión
- Cuando no existan angioqueratomas: Biopsia de piel sana
con microscopía electrónica (ME)
En pacientes con diagnóstico establecido:
- La biopsia de piel sería solo a fines académicos y debe
realizarse antes de comenzar tratamiento y para control del
mismo.
Seguimiento:
Control dermatológico e iconográfico anual.
ME de piel normal para evaluación de mejoría de depósito
durante el tratamiento.
OFTALMOLOGÍA
Manifestaciones oftalmológicas
• Diagnósticas:
- Córnea verticilada
- Tortuosidad vascular conjuntival y retinal.
- Catarata subcapsular
• Morbilidad:
- fenómenos oclusivos retinianos.
Estudios complementarios
Examen básico:
- Refracción
- Biomicroscopía
10
- Tonometría
- Fondo de ojo
Seguimiento
Con diagnóstico establecido: 1º examen a los 5 años. Control
anual.
OTORRINOLARINGOLOGIA
Manifestaciones:
• Hipoacusia progresiva o súbita (especialmente en frecuencias
agudas)
• Acúfenos.
• Mareos/vértigo
Estudios complementarios
• Exámen otorrinolaringológico habitual.
• Rastreo auditivo con otoemisiones acústicas.
• Si las otoemisiones están ausentes se debe considerar el
examen audiológico: audiometría tonal, logoaudiometría,
acúfenometría, tímpanometría impedanciometría, potenciales
evocados auditivos, electronistagmografía.
. ¿Cuándo debe iniciarse
el tratamiento?
Independientemente de la edad y el sexo del paciente se
sugiere iniciar el tratamiento cuando el paciente presente
al menos:
1 Criterio mayor o 2 Criterios menores
• Criterios mayores
• Compromiso cardíaco: miocardiopatía hipertrófica y/o
arritmias y/o cardiopatía isquémica
• Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o
insuficiencia renal crónica (creatinina sérica >1,5 mg/dl)
• Compromiso neurológico: Accidente cerebrovascular y/o
isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magnética
y/o dolor neuropático severo recurrente (escala analógica
visual > 6 puntos)
Criterios Menores
• Hombres en edad adulta (> 16 años)
• Dolor neuropático
• Dolor neuropático leve o moderado (no requiere tratamiento
farmacológico)
• Dolor neuropático severo con buena respuesta al tratamiento
farmacológico.
• Hipohidrosis y/o trastornos de la termorregulación
• Hipoacusia y/o vértigo
• Angioqueratomas
• Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales
típicos
• Fenómenos oclusivos retinianos
• Retraso en la velocidad crecimiento pondoestatural
• Doppler transcraneano anormal (disminución de las velocidades
de flujo y/o ausencia de la vasoreactividad cerebral)
• Test de cuantificación sensitivo (QST) anormal
• Resonancia magnética de cerebro sin isquemias en secuencias
habituales, con Coeficiente de difusión aparente
(ADC map) alterado
• Strain Rate anormal
• Electrocardiograma anormal
Todos los criterios anteriores deben evaluarse en el contexto
de cada paciente NO existiendo otra causa que los
explique
Tratamiento
sintomático y Terapia de
reemplazo enzimático (TRE)
Tratamiento sintomático:
Hasta el año 2001 sólo se disponía de terapias sintomáticas
para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Las medicaciones
que pueden generar algún alivio para el dolor
neuropático son: fenitoína, carbamacepina y gabapentín.
En casos puntuales existen descripciones del uso de morfina
en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinúrico se
emplean los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina II, bloqueantes cálcicos, antagonistas de los
receptores de la angiotensina II, espironolactona, etc. A
estos fármacos se asocian los diuréticos, antiarrítmicos,
beta-bloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes
plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol
respectivamente, para el tratamiento de las oclusiones
vasculares cardíacas, cerebrales y de miembros.
Terapias de Reemplazo Enzimático disponibles:
Agalsidasa Alfa (Replagal®) (Shire Pharmaceuticals Group
Plc)
• Dosis 0,2 mg/Kg de peso
• Vía Intravenosa
• Velocidad de administración 40 minutos
• Intervalo Cada 2 semanas
Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) (Genzyme Corp., Cambridge,
Massachusetts)
• Dosis 1 mg /kg de peso
• Vía Intravenosa
• Velocidad de administración 15 mg/hora (inicial)
• Intervalo Cada 2 semanas.
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jueves, 9 de junio de 2016
martes, 19 de abril de 2016
Manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica prediálisis o enfermedad renal en etapa terminal
INTRODUCCIÓN - La enfermedad renal crónica (ERC) se asocia con la resistencia a la insulina y, en la ERC avanzada, disminución de la degradación de la insulina.Esto último puede dar lugar a un marcado descenso en el requerimiento de insulina o incluso el cese de la terapia con insulina en pacientes con diabetes tipo 2. Ambas anomalías se invierten al menos parcialmente, con la institución de diálisis. Debido a la incertidumbre en la predicción de las necesidades de insulina, la terapia individualizada cuidadosa es esencial entre los pacientes con ERC o que inician diálisis.
El requerimiento de insulina en un paciente determinado depende del balance neto entre la mejora de la sensibilidad del tejido y el restablecimiento de la normalidad metabolismo de la insulina hepática. Además, entre los pacientes en diálisis peritoneal, la glucosa contenida en el dializado peritoneal tiende a aumentar la necesidad de terapia de la diabetes. Los cambios en la ingesta alimentaria y el ejercicio (es decir, reducción de la ingesta debido a anorexia antes de comenzar la diálisis) también pueden afectar a la respuesta a la insulina administrada. Por otra parte, el medio ambiente urémico puede afectar a los métodos utilizados para evaluar el control de la glucemia y el metabolismo de la mayoría de los agentes orales para la diabetes esta prolongado, haciéndolos más difíciles de usar.
SEGUIMIENTO control glucémico
HbA1c - Hacemos un seguimiento de control de la glucemia en pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica prediálisis o enfermedad renal terminal (ERC) como lo hacemos en los pacientes con diabetes y función renal normal. Por lo tanto, utilizamos las mediciones seriadas (de dos a cuatro veces al año) de la hemoglobina glucosilada (HbA1c hemoglobina) para evaluar el control de la glucemia crónica en pacientes diabéticos con ERC prediálisis o enfermedad renal terminal.
Sin embargo, la hemoglobina glucosilada puede no ser tan precisa entre los pacientes con ERC como en la población general, debido a factores biológicos y específicos para cada paciente. Algunos de los métodos utilizados para medir la HbA1c, tales como electroforesis en gel de agar, se ven afectados por la enfermedad renal terminal.Esto se debe, en parte, a la interferencia de la hemoglobina analítica carbamilada formado en presencia de concentraciones elevadas de urea, dando lugar a falsas elevaciones en el nivel de HbA1c. La cromatografía de boronato-agarosa afinidad [ 1,2 y el método del ácido tiobarbitúrico [ 3 ] son las técnicas para el análisis de HbA1c que se pueden utilizar de forma fiable en ERC.
Otros factores que afectan a la exactitud de estos ensayos in ERC incluyen lapso de vida de los glóbulos rojos, la transfusión reciente, la deficiencia de hierro, la eritropoyesis acelerada reducen debido a la administración de eritropoyetina, y acidosis metabólica. Como resultado, los valores de HbA1c pueden ser falsamente elevados o disminuidos en los pacientes con enfermedad renal crónica [ 1,3-9 ]. Es importante ser consciente del ensayo específico utilizado en cada centro de diálisis y el grado en que la enfermedad renal y otros factores afectan a la precisión de las mediciones de HbA1c. Laboratorios sólo deben usar métodos de ensayo de HbA1c certificados por el Programa Nacional de Normalización Glicohemoglobina ( NGSP ).
A pesar de estas limitaciones en la precisión de algunos ensayos de HbA1c, los resultados en el intervalo de 6 a 7 por ciento aparecen para estimar el control glucémico de manera similar a la de pacientes sin enfermedad renal avanzada, mientras que los valores> 7,5 por ciento pueden sobrestimar la medida de la hiperglucemia en estos pacientes [ 7 ].
Algunos sugieren que la medición de la albúmina glicosilada evalúa con mayor precisión el control glucémico en esta población [ 10-12 ]. Aunque la albúmina glicosilada también refleja la glucemia media, que refleja el control glucémico durante un intervalo mucho más corto (7 a 14 días, en comparación con 60 a 120 días para HbA1c).Las mediciones de albúmina glicosilada pueden no ser fiables en pacientes con proteinuria o en los pacientes en diálisis peritoneal. Además, en un pequeño estudio en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica sometidos a hierro intravenoso o tratamiento con eritropoyetina, la HbA1c (en comparación con la albúmina glicosilada y otros marcadores de control de la glucemia) estaba relacionada más estrechamente con la glucosa sanguínea media [ 13 ]. No existen ensayos clínicos a largo plazo que evaluaron la relación entre la albúmina glicosilada y el riesgo de complicaciones crónicas de la diabetes [ 14,15 ]. Por estas razones, preferimos el seguimiento de control de la glucemia con la HbA1c
La automonitorización de la glucosa en la sangre - Todos los pacientes con diabetes mellitus que usan insulina y algunos pacientes que toman otros medicamentos que disminuyen la glucosa que pueden causar hipoglucemia debe medir sus concentraciones de glucosa en la sangre para ayudar a mantener el control de la glucosa seguro, orientado a los objetivos. La eficacia del autocontrol en los pacientes con diabetes tipo 2 que no usan agentes hipoglucemiantes es menos seguro.
De particular importancia para los pacientes que reciben diálisis peritoneal es el hallazgo de que algunos monitores de glucosa (aquellos con el enzima glucosa deshidrogenasa pirroloquinolina quinona [GDH-PQQ]) darán lecturas falsamente elevadas en pacientes que han recibido tratamientos que contienen otros azúcares, incluidas la icodextrina en la diálisis peritoneal fluidos [ 16 ]. Este efecto puede persistir durante dos semanas después de interrumpir el icodextrina. Nuevos tiras de prueba han sido diseñados para minimizar la interferencia con azúcares no la glucosa [ 17 ].
Objetivos de la terapia
Pacientes con ERC fuera de diálisis - El objetivo de HbA1c que se asocia con el mejor resultado en los pacientes con ERC prediálisis no se ha establecido. Los niveles de HbA1c objetivo deben adaptarse al individuo, equilibrando la mejora de las complicaciones microvasculares con el riesgo de hipoglucemia. Para la mayoría de los pacientes con ERC prediálisis, le sugerimos que utilice un objetivo de HbA1c de aproximadamente un 7 por ciento, a pesar de los riesgos y beneficios de la orientación de este objetivo son inciertos.
Este objetivo es coherente con la Enfermedad Renal Iniciativa 2012 Resultados de calidad (K / DOQI) [ 18 ] y la enfermedad renal: Mejora de los resultados globales (KDIGO) [ 19 ] directrices para los pacientes con enfermedad renal crónica. También estamos de acuerdo con la K / DOQI y KDIGO que los pacientes que están en riesgo de hipoglucemia no deben ser tratados con una HbA1c <7 por ciento y que el objetivo de HbA1c puede ser superior al 7 por ciento en las personas que tienen enfermedades concomitantes o la esperanza de vida limitada y que están en riesgo de hipoglucemia [ 18,19 ].
Los pacientes en diálisis - El objetivo de HbA1c que se asocia con el mejor resultado en pacientes en diálisis no ha sido establecida. Entre los pacientes de diálisis, apuntamos a un objetivo de HbA1c del 7 al 8 por ciento, con el objetivo específico de pacientes individuales basados en el riesgo de hipoglucemia y la presencia de condiciones comórbidas. Para los pacientes que son relativamente jóvenes (<50 años) y sin condiciones comórbidas significativas, apuntamos a un objetivo de HbA1c que está cerca de un 7 por ciento (es decir, 7 a 7,5). Sin embargo, entre los pacientes mayores con múltiples condiciones comórbidas, el objetivo HbA1c está más cerca de 8 por ciento (es decir, 7,5 a 8).
TRATAMIENTO - Al igual que en la población no-ERC, el tratamiento de los pacientes con ERC pre diálisis y diálisis con diabetes se utilizan tanto a las terapias no farmacológicas y farmacológicas [ 30 ].
Las terapias no farmacológicas incluyen la modificación de la dieta, el ejercicio y la reducción de peso. La carga adicional de las necesidades dietéticas de ERC (por ejemplo, la sal, las proteínas y las restricciones de volumen) puede complicar aún más las dietas en pacientes con diabetes.
terapias farmacológicas incluyen la insulina y agentes orales. Nuestro enfoque varía dependiendo de si los pacientes están en diálisis o no.
Pacientes con ERC Pre diálisis - Para los pacientes con ERC pre diálisis con diabetes tipo 2, la elección del agente inicial depende de los objetivos glucémicos, el riesgo de eventos adversos asociados con la medicación (hipoglucemia, acidosis láctica); y las preferencias del paciente y la comodidad. Los pacientes pre diálisis con ERC con diabetes tipo 2 pueden ser tratados con un agente oral, aunque muchos pacientes terminan en la terapia con insulina, ya que es más eficaz. Los agentes orales que se cree que son relativamente seguros en pacientes con enfermedad renal crónica pre diálisis incluyen las sulfonilureas de acción corta (por ejemplo, glipizida ) y repaglinida . Si se utiliza un agente oral, la acción corta sulfonilurea, glipizida, es el agente preferido entre los pacientes con ERC pre diálisis que tienen una tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) <30 ml / min / 1 .73. La dosis para glipizida es 2,5 a 10 mg / día . Gliburida y otras sulfonilureas de acción prolongada generalmente no se recomiendan en cualquier paciente CKD con diabetes tipo 2, debido al riesgo de hipoglucemia. Algunos médicos recomiendan el uso de la repaglinida meglitinida (comenzando con una dosis de 0,5 mg) en los pacientes no se haga diálisis CKD ya que estos agentes no se eliminan por vía renal.
La metformina , que es un agente preferido en pacientes sin enfermedad renal, no debe utilizarse en pacientes con ERC con FGe <30 ml / min / 1 .73 debido a un mayor riesgo de acidosis láctica [ 30 ]. Sin embargo, estamos de acuerdo con los 2012 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K / DOQI) directrices que la metformina puede ser empleada en los pacientes con un FGe> 45 ml / min / 1 .73 [ 18 ]. El uso de metformina en pacientes con FGe entre 30 y 44 ml / min / 1 .73 se deja a la discreción del médico, aunque las K / DOQI directrices sugieren que es necesario revisar su uso entre los pacientes individuales. En general, se recomienda dejando a los pacientes con este nivel de función renal con metformina dada la rareza de las complicaciones y la utilidad clínica de la metformina en mantener el control glucémico.Entre todos los pacientes con FG <60 ml / min / 1 .73 m 2 , la metformina debe utilizarse con precaución cuando la TFG está empeorando a una velocidad impredecible.
Otros agentes que incluyen tiazolidinedionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, y de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) inhibidores no suele considerarse como agentes de primera línea en pacientes con ERC, debido a la escasez de datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo. La sitagliptina y saxagliptina requieren dosis ajuste en el ajuste de reducción de la TFG.
Los pacientes que no responden al tratamiento con agentes orales son tratados con insulina. Las indicaciones para iniciar la terapia con insulina y los principios que subyacen a la terapia con insulina son los mismos para los pacientes con ERC no se haga diálisis como para la población general de diabéticos.
Entre los pacientes que son tratados con insulina, la dosis inicial de insulina puede tener que ser menor que la que normalmente se utilizará para los pacientes con función renal normal. ERC se asocia con una disminución del metabolismo renal y hepática en última instancia de la insulina (ver "Los carbohidratos y la insulina en el metabolismo de la enfermedad renal crónica" ). Como resultado, se han hecho las siguientes recomendaciones de dosificación para la dosificación de la insulina en este contexto [ 31-33 ]:
●No es necesario ajustar la dosis si el TFG es> 50 ml / min
●La dosis de insulina debe reducirse a aproximadamente el 75 por ciento de la línea de base cuando la TFG es de entre 10 y 50 ml / min
●La dosis debe ser reducida hasta en un 50 por ciento cuando la tasa de filtración glomerular es <10 ml / min
La dosis inicial de insulina de acción intermedia o de acción prolongada en pacientes sin enfermedad renal crónica es de aproximadamente 10 unidades o 0,2unidades / kg . Por lo tanto, en un paciente con un eGFR entre 10 y 50 ml / min, la dosis inicial sería de aproximadamente 7 unidades (75 por ciento de 10 unidades). El equilibrio entre la resistencia a la insulina alterada y el aclaramiento de insulina como la disfunción renal progresa es difícil de predecir en cualquier paciente individual, así ajuste de la insulina es a menudo en gran medida empírico. Por lo tanto, es importante que los niveles de glucosa en la sangre sean monitoreados de cerca y pueden hacer que los ajustes necesarios de la dosis de forma individual en la terapia con insulina.
Los pacientes en hemodiálisis - Para la mayoría de los pacientes de hemodiálisis, se debe usar la insulina en lugar de agentes orales. Esto es consistente con los 2005K / DOQI directrices, lo que sugiere que, entre los pacientes de diálisis, los regímenes de insulina y nuevas preparaciones de insulina se deben utilizar en lugar de agentes orales para el control de la glucemia [ 34 ]. Esto se debe a la falta de datos adecuados sobre el uso de agentes orales en pacientes en diálisis y su incapacidad para excretar adecuadamente muchos de estos agentes.
Los principios de la terapia de insulina son los mismos para los pacientes de diálisis como para la población diabética general. Varios diferentes regímenes de insulina se pueden utilizar para lograr el control de la glucemia. Los ejemplos incluyen dos veces al día de insulina de acción intermedia, con la insulina regular dada antes del desayuno y antes de la cena, o insulina de acción prolongada, con dos o tres veces al día insulina regular suplementario, dado dos o tres veces al día antes de las comidas [ 35,36 ] . Para los pacientes de hemodiálisis, la dosis inicial de insulina se debe disminuir en aproximadamente un 50 por ciento, como se describe anteriormente para los pacientes no se haga diálisis con ERC con FG <10 mL / min . La dosis debe ajustarse hacia arriba, como se indica mediante la monitorización de glucosa en sangre. La mayoría de los pacientes requerirán más insulina de esta dosis inicial.
Un enfoque de consenso no existe a la elección de la insulina en pacientes con diabetes y enfermedad renal terminal [ 32 ]. Algunos sugieren que de acción prolongada preparaciones de insulina deben evitarse, mientras que otros creen que tales agentes deben ser utilizados.
Algunos médicos prefieren utilizar agentes orales en lugar de insulina, especialmente en los pacientes que ya están en estos agentes y han alcanzado un control glucémico aceptable. Los agentes preferidos son glipizida o repaglinida ya que se metabolizan principalmente en el hígado, ya que los metabolitos activos inactivos o sólo muy débilmente se excretan en la orina, y puesto que el riesgo de hipoglucemia es menor que con otros agentes orales [ 37 ]. A pesar de que la concentración de fármaco repaglinida y vida media de eliminación se incrementaron ligeramente en los pacientes con TFG reducida, reducciones de dosis no son necesarios, y este agente puede ser un tratamiento apropiado para los pacientes con enfermedad renal terminal [ 38 ].
pacientes con diálisis peritoneal
Los regímenes de tratamiento - Para los pacientes que ya estaban en un agente oral con un buen control de la glucemia antes de comenzar la diálisis, por lo general siguen el agente oral. Para los pacientes que desarrollan diabetes después de comenzar la diálisis, por lo general, tratamos primero con un agente oral. Sin embargo, con el tiempo, muchos pacientes de diálisis peritoneal se requieren insulina.
En cuanto a los pacientes con ERC no se haga diálisis, el agente oral preferida es glipizida . La dosis para glipizida es 2,5 a 10 mg / día . Repaglinida , que tiene aclaramiento renal mínima, es una alternativa (comenzando con una dosis de 0,5 mg / día) . La metformina no se debe usar en pacientes en diálisis peritoneal, a causa de un aumento del riesgo de acidosis láctica [ 30 ].
La mayoría de los pacientes con diálisis peritoneal necesitan insulina para mantener un buen control de la glucemia. Los pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) o ciclador diálisis peritoneal continua (CCPD) que están siendo tratados con insulina pueden ser tratados con insulina subcutánea o intraperitoneal.Preferimos la insulina subcutánea.
La mayoría de los nefrólogos, no usan la insulina intraperitoneal, ya que a menudo no controla adecuadamente azúcar en la sangre. Incluso entre los pacientes que logran un control glucémico adecuado con insulina intraperitoneal solo, el régimen de insulina requerida es muy complejo ya que los pacientes a menudo alteran horarios de CAPD, así como el horario de las comidas, siendo necesario un ajuste constante de la insulina intraperitoneal, que es una carga para el paciente.
Otras desventajas de la insulina intraperitoneal incluyen el riesgo de contaminación bacteriana de dializado durante la inyección de la insulina en las bolsas [ 39 ]; el requisito de una dosis de insulina total más alto debido a las pérdidas en dializado usado y a la unión a los plásticos en bolsas y los tubos [ 40-43 ]; y un riesgo asociado de la proliferación fibroblástica peritoneal [ 44 ] y, quizás, de la esteatosis hepática subcapsular [ 40 ]. Otro problema potencial es que la absorción de la insulina puede variar significativamente entre los pacientes o puede disminuir con el tiempo en un solo individuo debido a las anormalidades adquiridas en la membrana peritoneal [ 45 ]
Hidratos de carbona en la soluciòn dialitica - Ajuste de la solución de diálisis peritoneal puede mejorar el control glucémico en algunos pacientes. Se introdujeron polímeros de glucosa para reemplazar las soluciones que contienen glucosa al ofrecer las posibles ventajas de disminución en la absorción de soluto y el aumento de ultrafiltración por un período de tiempo más largo. El uso de un polímero de glucosa como agente osmótico es particularmente atractivo como sustituto de soluciones de glucosa, particularmente en pacientes con diabetes [ 49 ].
Hidratos de carbono de las soluciones dialítica incluyen:
●icodextrina , en la que la absorción de hidratos de carbono es equivalente a una bolsa de dextrosa 2,5 por ciento, pero se asocia con la ultrafiltración de una bolsa de 4,25 dextrosa [ 50 ]
●soluciones de dializado de aminoácidos, que están disponibles en los países fuera de los Estados Unidos
Los agentes orales - En general, un gran número de agentes orales están disponibles para administrar diabetes mellitus tipo 2.
Las sulfonilureas - La glipizida es la sulfonilurea de elección en pacientes con ERC. La dosis para glipizida es de 2,5 a 10 mg / día . (Ver "sulfonilureas y meglitinidas en el tratamiento de la diabetes mellitus" .)
La administración de sulfonilureas en ESRD requiere una cuidadosa atención a la dosificación y vías de eliminación [ 32,33,52,53 ]. Las sulfonilureas son fuertemente unido a proteínas, especialmente a la albúmina [ 52 ]. Por lo tanto, los niveles elevados del fármaco en plasma no pueden ser invertidos de manera eficiente por hemodiálisis. Por otra parte, el desplazamiento de estos fármacos a partir de albúmina por los bloqueadores beta, salicilatos, y warfarina puede llevar a la hipoglucemia debido al aumento de la concentración plasmática del fármaco libre fisiológicamente importante. Sulfonilureas de más edad (acetohexamide, clorpropamida , tolazamida ytolbutamida ) se han sustituido en gran medida por los agentes más nuevos, tales como gliburida , glipizida y glimepirida .
Los principios básicos del metabolismo de sulfonilurea se pueden resumir como sigue:
●La glibenclamida tiene metabolitos activos débiles que son excretados en la orina y se acumulan en los pacientes con insuficiencia renal.
●Glimepirida se metaboliza principalmente en el hígado, con la excreción renal de los metabolitos activos [ 32 ].
●La glipizida y tolbutamida se metabolizan por el hígado y se excreta principalmente por la orina en forma de metabolitos inactivos. Sin embargo, cada uno tiene un metabolito que pueden tener actividad hipoglucemiante débil.
Meglitinidas - meglitinidas, tales como repaglinida o nateglinida , son agentes de sulfonilurea similar que estimulan la secreción de insulina [ 32 ].
La repaglinida se metaboliza principalmente por el hígado, con menos de 10 por ciento elimina por vía renal [ 32 ]. La hipoglucemia puede ser más común entre los pacientes con ERC avanzada cuando se inicia el tratamiento con repaglinida que entre los sujetos con función renal normal o menos deteriorada, y las dosis de mantenimiento tiende a ser menor en estos pacientes en un estudio [ 38 ]. El inicio del tratamiento debe ser con 0,5 mg al día; estrecha, un control cuidadoso de los niveles de glucosa en la sangre es esencial, ya que la dosis se valora.
La nateglinida se metaboliza en el hígado, con la excreción renal de los metabolitos activos. Con la disminución de la función renal, se ha producido la acumulación de metabolitos activos y la hipoglucemia [ 54,55 ]. Por tanto, este medicamento debe utilizarse con precaución en esta configuración, en todo caso.
Dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) inhibidores - A pesar de que algunos inhibidores de la DPP-4 se han estudiado en pacientes con disfunción renal, los datos son limitados y, por lo tanto, se sugiere no usar inhibidores de la DPP-4 en estos pacientes.
DPP-4 es una enzima expresada en la superficie de la mayoría de tipos de células que desactiva las hormonas incretinas péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Inhibidores de la DPP-4 provocan un aumento dependiente de la glucosa en la liberación de insulina.
Linagliptina solamente se excreta mínimamente en la orina (<10 por ciento) y no requiere ajuste de dosis en pacientes en diálisis, pero su uso en pacientes con ESRD es limitada [ 58 ]. La sitagliptina se excreta principalmente en la orina, con un 70 a 80 por ciento de una dosis oral que aparece sin cambios en la orina [ 59 ]. Si se utiliza la sitagliptina en pacientes con ESRD, se recomienda reducir la dosis de 25 mg al día (dosis habitual de 100 mg al día). Aunque la sitagliptina se elimina parcialmente mediante hemodiálisis, se puede administrar sin tener en cuenta el tiempo de la diálisis [ 60 ]. Información sobre el uso de sitagliptina en pacientes con ESRD es limitada [ 61 ], pero no parece tener la misma eficacia que la glipizida [ 56,57 ]. La saxagliptina y su metabolito activo principal son excretados en la orina (la excreción urinaria total de aproximadamente 60 a 75 por ciento ); una dosis diaria de 2,5 mg es la dosis recomendada para los pacientes con enfermedad renal terminal. La saxagliptina se elimina por hemodiálisis y debe administrarse después de la diálisis [ 62 ]. Se informó de saxagliptina ser bien tolerado en un único estudio pequeño [ 63 ]. La vildagliptina también parece ser eficaz en esta población en estudio limitado [ 64 ].
Las tiazolidinedionas - Teniendo en cuenta el riesgo de la formación de edema e insuficiencia cardíaca, así como un posible aumento de la mortalidad con rosiglitazona , tiazolidinedionas deben evitarse en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, especialmente si se han pre-existente insuficiencia cardíaca.
Las tiazolidindionas aumentan la sensibilidad del tejido a la insulina y suprimen la producción de glucosa hepática a través de la unión a receptor activado por el proliferador (PPAR) gamma de peroxisoma [ 65 ].
La hemodiálisis no afecta a la farmacocinética de estos fármacos.
Rosiglitazona , que se utiliza con poca frecuencia y tiene restricciones de EE.UU. Food and Drug Administration (FDA), independiente de la función renal, y pioglitazonason une intensamente a proteínas, principalmente a la albúmina, y casi completamente metabolizado por el hígado [ 32 ]. En un estudio observacional, el uso de rosiglitazona también se asoció con un aumento de todas las causas y la mortalidad cardiovascular en pacientes de hemodiálisis [ 66 ]. Rosiglitazona tiene metabolitos inactivos, y <1 por ciento del compuesto original se excreta en la orina; pioglitazona se asocia con tres metabolitos activos. Con los dos agentes, la acumulación del fármaco original o de los metabolitos principales no se produce en el contexto de la ERC.
Estos agentes están asociados con la insuficiencia cardíaca y la formación de edema, que puede ser más frecuente en los pacientes que también recibe la insulina [ 32 ].El mecanismo de la formación de edema con estos agentes parece estar relacionada a la estimulación de la reabsorción de sodio PPAR gamma-mediada por los canales de sodio epiteliales renales en el túbulo distal [ 67 ]. Edema asociado-tiazolidindiona puede no suponer un problema para los pacientes de diálisis oligúricos o anuria.Aunque no probado clínicamente, amilorida , espironolactona , o agentes similares pueden por lo tanto ser eficaz para la gestión de esta retención de líquidos.
Estos agentes lenta la absorción de carbohidratos desde el tracto gastrointestinal y reducir los picos de azúcar en sangre postprandial.
Con acarbosa , el aumento de los niveles del fármaco parental y los metabolitos se observan con ERC, aunque un mayor riesgo de hipoglucemia no se ha documentado.Miglitol se absorbe a un grado mayor que la acarbosa y es en gran parte por vía renal excreta, con un aumento de la acumulación en pacientes con disminución de riñón función.
La metformina - Las biguanidas, tales como metformina , se excretan principalmente en la orina sin cambios. Por lo tanto, los pacientes con disfunción renal son más susceptibles a la acumulación del fármaco y acidosis láctica con estos compuestos. Por tanto, deben evitarse en pacientes con enfermedad renal crónica grave [ 32 ]
Sodio-glucosa cotransportador-2 inhibidores (SGLT-2) - Estos agentes, varios de los cuales han sido aprobados para uso solo o en combinación con otros agentes en los EE.UU., incluyendo dapagliflozina , canaglifozina , y empagliflozin , inhiben la absorción de glucosa en el túbulo proximal , haciendo que la glucosuria, pérdida de peso y la mejora del control glucémico. El uso de estos medicamentos no se recomienda con una tasa estimada de filtración glomerular (EGFR) <45 a 60 ml / min / 1 .73 m 2 , y que están contraindicados con FGe <30 ml / min / 1 .73 m 2 , incluyendo pacientes con enfermedad renal terminal que están en diálisis [ 68-70 ]. Estos medicamentos también se han implicado en la causa de la cetoacidosis diabética en individuos con diabetes tipo 1 y tipo 2 [
Referencias
- http://www.pharmacypracticenews.com/download/BGSystems.pdf (consultado el 28 de mayo de 2015).
- Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Prescripción de medicamentos en la insuficiencia renal: las normas de dosificación para adultos, 4ª ed, Colegio Americano de Médicos, Filadelfia 1999.
- Tzamaloukas AH, Friedman EA. Diabetes. En: Manual de Diálisis, 3ª ed, Daurgidas JT, Blake PG, Ing TS (Eds), Lippincott, Williams & Wilkins, 2001. P.453 Filadelfia.
- Selgas R, López-Riva A, Alvaro F, et al. influencia de la insulina sobre el efecto mitogénico inducida del efluente peritoneal en pacientes DPCA. En: Adv peritoneal Dial, Khanna R, Nolph KD, Prowant B, et al (eds), University of Toronto Press, Toronto 1991. Vol 7, p.161.
Tema 1857 Versión 16.0
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