ENFERMEDAD DE FABRY
La enfermedad de Fabry es una enfermedad poco frecuente
y no demasiado conocida. Al ser clínicamente heterogénea, en su diagnóstico y tratamiento, se ven involucradas
múltiples disciplinas biomédicas.
Actualmente se dispone de una terapia específica para esta
enfermedad, la terapia de reemplazo enzimático (TRE), que
ha demostrado cambiar la historia natural de la enfermedad.
Esta nueva situación exige mejorar las condiciones
actuales de pobre definición diagnóstica que existe en
nuestro medio. A la fecha no hay dudas sobre la eficacia de
la TRE, aunque en algunas situaciones puede no haber una
clara definición sobre cuándo y en base a qué parámetros
debe ser iniciado el tratamiento.
Incidencia
Si bien se la considera una enfermedad rara, es la segunda
enfermedad de depósito en frecuencia, después de la
enfermedad de Gaucher. No existe a la fecha reportes estadísticos
sobre prevalencia e incidencia en nuestro país. Los
reportes internacionales informan de 1/40.000 hombres y
1/117.000 portadoras. Hay estudios que relatan una prevalencia mayor.
Herencia
La Enfermedad de Fabry presenta una transmisión ligada
al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en
la banda Xq22.1 del brazo largo del cromosoma X. Existe
una alta penetrancia en varones hemizigóticos, aunque
con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión
fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres (mal
llamadas portadoras) suelen tener en algunas ocasiones
pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden
también presentar una forma florida. Esto es debido a la
inactivación no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres
tienen en todas sus células uno de los dos cromosomas X
inactivados y esto, en principio ocurre de forma aleatoria,
de manera que el 50% de las células deberían tener inactivado
el cromosoma X paterno y el otro 50% el materno.
Por motivos no bien conocidos, esto en ocasiones, no es
así y hay una inactivación preferencial de uno de los dos
cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente
inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la
mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen mutado
en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica
atribuible a la enfermedad.
Mortalidad
La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los
pacientes con Enfermedad de Fabry, seguido de la insuficiencia
cardíaca y la aparición progresiva de ataques cerebrales
isquémicos. Previo al advenimiento del tratamiento
dialítico la edad media de muerte era 41 años.
Diagnósticos diferenciales
Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:
• esclerosis múltiple
• artritis reumatoidea
• fiebre reumática
• enfermedad celíaca
• intestino irritable
• intolerancia a la lactosa
• porfiria
• espondilitis anquilosante
• enfermedad de Raynaud
• fibromialgia
• nefroesclerosis hipertensiva
• miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática
• vasculitis cerebral
• trastornos psiquiátricos
¿Cómo debe hacerse
el diagnóstico de la
enfermedad?
El diagnóstico definitivo de Enfermedad de Fabry se basa
en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad
de alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma,
leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos).
Actualmente en Argentina contamos con la posibilidad de
realizar búsqueda de las mutaciones genéticas por medio
del estudio molecular.
Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en
gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología
posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico
retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante
un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a
la confirmación diagnóstica por métodos clásicos.
En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfagalactosidasa
A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas,
la actividad enzimática no es un indicador confiable,
ya que puede encontrarse dentro de valores normales,
por lo que se debe recurrir al estudio molecular.
Marcadores bioquímicos
El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos
tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil
para seguir la progresión de la enfermedad o evaluar la
respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados
en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres
heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado
para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes
que presentaron niveles basales dentro del rango normal.
Marcadores bioquímicos
El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos
tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil
para seguir la progresión de la enfermedad o evaluar la
respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados
en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres
heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado
para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes
que presentaron niveles basales dentro del rango normal.
Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y
seguimiento (por especialidad).
NEUROLOGIA:
Manifestaciones tempranas
• Dolor Neuropático
Características principales: fulgurante, ardor, quemazón,
pinchazos, hormigueo, etc. bilaterales en manos y/o pies
de intensidad moderada a crisis severas. Inicialmente con
examen neurológico normal. No responden a analgésicos
comunes.
Puede tener electromiograma (EMG) y conducciones
nerviosas normales.
• Disautonómicos
- Gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal cólico recurrente,
náuseas, saciedad temprana, vómitos, constipación)
- Hipo o anhidrosis (falta de sudoración)
- Hipertermia (sin causa aparente)
- Intolerancia al frio y/o calor.
• Cefaleas
Manifestaciones tardías
• Persistencia del dolor neuropático
• Persistencia de la disautonomía (se suman a los síntomas
anteriores déficit de la vasoreactividad cerebral: síncope,
ortostatismo)
• Compromiso del sistema nervioso central
- Ataque cerebrovascular (Transitorio -AIT- y/o Instalados
-ACV-)
- Manifestaciones cerebrovasculares silentes (lacunares,
leucoaraiosis,etc).
Exámenes complementarios
• Estudios electrofisiológios
- Examen electromiográfico y Velocidad de Conducción
(frecuentemente normal, no evalúa fibras finas)
- QST (Quantitative Sensory Testing) (Estudio sensitivo
cuantitativo)
- SSR ( sympathetic skin response) Respuesta Simpática
de la Piel
- QSART (Quantiytative Sudomotor Axonal Reflex Test)
• Biopsia de piel (con cuantificación de terminales libres)
• Imágenes
- Resonancia Magnética Convencional (secuencias T1-T2-
Flair)
- Angioresonancia de vasos intracraneales
- PET y/o SPECT en casos particulares
• Otros
- Eco Doppler Transcraneano
- Resonancia magnética de cerebro con secuencias especiales
(espectroscopía y mapa de coeficiente de difusión aparente)
CARDIOLOGIA
Manifestaciones tempranas (< 35 años)
• Disfunción autonómica
• Trastornos de la conducción
• Bradicardia
• Intervalo PR corto
• Bloqueos
• Intolerancia al frío y al calor (diagnostico diferencial de
Raynaud)
Manifestaciones tardías (> 35 años)
Síntomas
• Angor
• Disnea
• Palpitaciones
• Mareos
• Síncope
• Edemas de miembros inferiores
• Cansancio extremo
Signos
• Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) sin causa aparente
• Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo
• Arritmias
• Trastornos de conducción
• Alteraciones de la repolarización ventricular izquierda
• Valvulopatías, especialmente insuficiencias
• Dilatación de la raíz aórtica
• Disautonomía
Exámenes complementarios
• Examen clínico cardiovascular
• Tensión arterial acostado, sentado y parado
• Toma de pulsos
• ECG de 12 derivaciones (de preferencia con medición automática
de parámetros)
- Medición de índice y producto de Sokolov y la sumatoria
y su producto de las amplitudes del QRS de 12 derivaciones
• Telerradiografía de tórax, frente y perfil
• Ecocardiograma en modo M y B
- Medir espesores de la pared posterior y del septum interventricular
- Indice de masa ventricular izquierda (IMVI) utilizando la
fórmula de Devereux
- Medición de diámetros cavitarios
• Doppler pulsado y contínuo
- Evaluar patrón de llenado ventricular izquierdo
- Insuficiencias valvulares
- Fracción de eyección
• Doppler Tisular
• Strain Rate
• Funcional respiratorio
• Estudio de perfusión miocárdica con radioisótopos de reposo
y esfuerzo o con apremio farmacológico.
- A realizarse en pacientes que presentan angor, disnea, alteraciones
de la repolarización, disfunción ventricular por
ecocardiograma, sincope o arritmias malignas
• Tomografía multi-slice coronaria o Cinecoronariografia
- En los casos en que el estudio de perfusión miocárdica
resulte patológico
• Electrocardiograma ambulatorio de 24 horas Holter
- En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, trastornos
de la conducción, mareos o sincope. Se recomienda
calcular la variabilidad de la frecuencia cardiaca, como expresión
de disautonomía.
• Estudio Electrofisiológico
- En los casos de pre-excitación, taquicardias paroxísticas,
aleteo auricular, fibrilación auricular y arritmias ventriculares
malignas
Seguimiento
Basal 6
meses
Anual Bianual A determinar
Anamnesis X X
Examen
físico
X X
ECG X X X
Rx de tórax X X X
Ecocardiograma
Doppler
X X X
Funcional
respiratorio
X X
En la columna “a determinar” se colocan los estudios que
se repetirán según el criterio medico, o en el caso que el
estudio previo resultara patológico.
NEFROLOGIA
Manifestaciones renales
• Microalbuminuria persistente
• Proteinuria
• Disminución del filtrado glomerular
• Insuficiencia renal crónica
Estudios complementarios
• Laboratorio inicial:
En Sangre: Hemograma, urea, creatinina, glucemia, ionograma,
ácido úrico, hepatograma, proteinograma, lipidograma,
calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio.
En Orina: Sedimento urinario, microalbuminuria y/o proteinuria
de 24 hrs,
clearence de creatinina de 24 hrs, calcio, fósforo, magnesio,
sodio y potasio.
Si un dosaje de microalbuminuria es positiva, el mismo
debe repetirse para su confirmacion antes de considerarlo
como la primera etapa de la afectación renal.
• Ecografía Renal: Debe realizarse siempre previo el inicio
de la TRE.
• Biopsia Renal: se realizará biopsia renal por punción bajo
ecografía en los pacientes que presenten microalbuminuria
y/o proteinuria antes del inicio del tratamiento. Se debe
realizar estudio de microscopía óptica, inmunofluorescencia
y electrónica. Los fundamentos de este procedimiento
son: confirmar y cuantificar el compromiso renal, así como
también, tener un parámetro pronóstico de la evolución renal
y contribuir al conocimiento de la historia natural de la
enfermedad.
Todos los pacientes con microalbuminuria o proteinuria
deben recibir ACEi y/o ARB’s según tolerancia, y titulando
la proteinuria. Una vez estabilizada la excreción proteica
con tratamiento nefroprotector, la misma debe controlarse
cada 6 meses. Simultáneamente deben controlarse los parámetros
funcionales y del medio interno.
DERMATOLOGÍA
Manifestaciones clínicas:
• Angioqueratoma corporal difuso (90% hemicigotas y 80%
de heterocigotas)
• Telangiectasias en mucosas y piel
• Alteraciones de la sudoración (hipo y anhidrosis)
• Aclaración: el término angioqueratoma ha sido descripto
desde 1898, a la fecha con los nuevos estudios de microscopía
óptica y electrónica, el término sugerido es ANGIOMA
o ANGIECTASIA, ya que la presencia de hiperkeratosis
es muy baja, y esto puede llevar a un falso negativo por
parte del patólogo.
Estudios complementarios
Evaluación por dermatólogo avezado en la patología e iconografía
corporal total.
En pacientes con diagnóstico de sospecha:
- Cuando existan angioqueratomas: Biopsia de la lesión
- Cuando no existan angioqueratomas: Biopsia de piel sana
con microscopía electrónica (ME)
En pacientes con diagnóstico establecido:
- La biopsia de piel sería solo a fines académicos y debe
realizarse antes de comenzar tratamiento y para control del
mismo.
Seguimiento:
Control dermatológico e iconográfico anual.
ME de piel normal para evaluación de mejoría de depósito
durante el tratamiento.
OFTALMOLOGÍA
Manifestaciones oftalmológicas
• Diagnósticas:
- Córnea verticilada
- Tortuosidad vascular conjuntival y retinal.
- Catarata subcapsular
• Morbilidad:
- fenómenos oclusivos retinianos.
Estudios complementarios
Examen básico:
- Refracción
- Biomicroscopía
10
- Tonometría
- Fondo de ojo
Seguimiento
Con diagnóstico establecido: 1º examen a los 5 años. Control
anual.
OTORRINOLARINGOLOGIA
Manifestaciones:
• Hipoacusia progresiva o súbita (especialmente en frecuencias
agudas)
• Acúfenos.
• Mareos/vértigo
Estudios complementarios
• Exámen otorrinolaringológico habitual.
• Rastreo auditivo con otoemisiones acústicas.
• Si las otoemisiones están ausentes se debe considerar el
examen audiológico: audiometría tonal, logoaudiometría,
acúfenometría, tímpanometría impedanciometría, potenciales
evocados auditivos, electronistagmografía.
. ¿Cuándo debe iniciarse
el tratamiento?
Independientemente de la edad y el sexo del paciente se
sugiere iniciar el tratamiento cuando el paciente presente
al menos:
1 Criterio mayor o 2 Criterios menores
• Criterios mayores
• Compromiso cardíaco: miocardiopatía hipertrófica y/o
arritmias y/o cardiopatía isquémica
• Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o
insuficiencia renal crónica (creatinina sérica >1,5 mg/dl)
• Compromiso neurológico: Accidente cerebrovascular y/o
isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magnética
y/o dolor neuropático severo recurrente (escala analógica
visual > 6 puntos)
Criterios Menores
• Hombres en edad adulta (> 16 años)
• Dolor neuropático
• Dolor neuropático leve o moderado (no requiere tratamiento
farmacológico)
• Dolor neuropático severo con buena respuesta al tratamiento
farmacológico.
• Hipohidrosis y/o trastornos de la termorregulación
• Hipoacusia y/o vértigo
• Angioqueratomas
• Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales
típicos
• Fenómenos oclusivos retinianos
• Retraso en la velocidad crecimiento pondoestatural
• Doppler transcraneano anormal (disminución de las velocidades
de flujo y/o ausencia de la vasoreactividad cerebral)
• Test de cuantificación sensitivo (QST) anormal
• Resonancia magnética de cerebro sin isquemias en secuencias
habituales, con Coeficiente de difusión aparente
(ADC map) alterado
• Strain Rate anormal
• Electrocardiograma anormal
Todos los criterios anteriores deben evaluarse en el contexto
de cada paciente NO existiendo otra causa que los
explique
Tratamiento
sintomático y Terapia de
reemplazo enzimático (TRE)
Tratamiento sintomático:
Hasta el año 2001 sólo se disponía de terapias sintomáticas
para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Las medicaciones
que pueden generar algún alivio para el dolor
neuropático son: fenitoína, carbamacepina y gabapentín.
En casos puntuales existen descripciones del uso de morfina
en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinúrico se
emplean los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina II, bloqueantes cálcicos, antagonistas de los
receptores de la angiotensina II, espironolactona, etc. A
estos fármacos se asocian los diuréticos, antiarrítmicos,
beta-bloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes
plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol
respectivamente, para el tratamiento de las oclusiones
vasculares cardíacas, cerebrales y de miembros.
Terapias de Reemplazo Enzimático disponibles:
Agalsidasa Alfa (Replagal®) (Shire Pharmaceuticals Group
Plc)
• Dosis 0,2 mg/Kg de peso
• Vía Intravenosa
• Velocidad de administración 40 minutos
• Intervalo Cada 2 semanas
Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) (Genzyme Corp., Cambridge,
Massachusetts)
• Dosis 1 mg /kg de peso
• Vía Intravenosa
• Velocidad de administración 15 mg/hora (inicial)
• Intervalo Cada 2 semanas.
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