ARTÍCULO DE REVISIÓN
Actualidad
en el tratamiento
de la nefritis lúpica proliferativa
Update on the treatment of proliferative
lupus nephritis
Luis
Alonso González1, José
Fernando Molina2,
Gloria María Vásquez3
Resumen
La
nefropatía lúpica (NL) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en
pacientes con lupus
eritematoso
sistémico (LES) la cual tiene un impacto directo en la supervivencia de estos
pacientes. El uso
de un
tratamiento inmunosupresor agresivo ha mejorado la supervivencia renal y de los
pacientes. Los
objetivos
de esta terapia inmunosupresora son la obtención de una remisión temprana,
evitar la aparición
de
exacerbaciones y la progresión a insuficiencia renal crónica con la mínima
toxicidad posible. El
tratamiento
con pulsos intravenosos mensuales de ciclofosfamida y de glucocorticoides (el
régimen del
Instituto
Nacional de Salud) como tratamiento de inducción y la administración a largo
plazo de pulsos
venosos
de ciclofosfamida o con azatioprina ha llegado a ser el tratamiento estándar de
la NL proliferativa
severa.
El micofenolato mofetil es una alternativa a la ciclofosfamida en el
tratamiento de inducción y de
mantenimiento
de la NL proliferativa. Existen otras opciones terapéuticas para la NL
resistente como
regímenes
más agresivos de ciclofosfamida (a expensas de una mayor toxicidad),
inhibidores de la
calcineurina,
gamaglobulina hiperinmune intravenosa, inmunoadsorción y terapias dirigidas
contra la
célula
B.
Palabras
clave: nefritis lúpica, agentes citotóxicos, micofenolato
mofetil, linfocitos B, rituximab.
Summary
Lupus nephritis (LN) is an important cause
of morbidity and mortality in patients with systemic lupus
erythematosus (SLE). The use of aggressive
immunosuppressive treatment has improved both patient and
renal survival. The objectives of this
therapy should be to achieve a prompt renal remission, to avoid renal
flares and progression to chronic renal
failure with minimal toxicity. Treatment with monthly intravenous
cyclophosphamide and glucocorticoids (National
Institute of Health regimen) as induction treatment and
long-term administration of venous pulses
of cyclophosphamide or azathioprine has become standard
treatment for severe proliferative LN.
Mycophenolate mofetil is an alternative to cyclophosphamide for
induction and maintenance therapy of
proliferative LN. There are other therapeutic options for resistant
LN as more aggressive ciclophosphamide
regimens, but at the expense of more toxicity, calcineurin
inhibitors, intravenous immunoglobulin, immunoadsorption
and therapies that selectively target B cells.
Key words: lupus nephritis, cytotoxic agents,
micophenolate mofetil, B-lymphocytes, rituximab.
1
Profesor Sección de Reumatología, Hospital Universitario San Vicente de
Paúl,
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
2
Profesor de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad CES; director
médico,
Reumalab. Medellín, Colombia.
3 Grupo
de Reumatología, Universidad de Antioquia, Grupos de Inmunología
celular
e inmunogenética. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.
Medellín,
Colombia.
Introducción
La nefropatía es una
manifestación frecuente
y grave del lupus
eritematoso sistémico (LES).
Usualmente se desarrolla
durante los primeros
cinco años después del
diagnóstico y su prevalencia
es de 60% en adultos y
80% en niños con
LES1-3. Además, tiene un impacto directo en la
supervivencia de los
pacientes lúpicos4,5. Sin embargo,
gracias a un diagnóstico
temprano, a los
avances terapéuticos y a
la prevención de las
complicaciones derivadas
del tratamiento, la supervivencia
de los pacientes con
nefritis lúpica (NL)
a mejorado en los últimos
40 años. Mientras en
la década de los
cincuenta, la tasa de supervivencia
a cinco años en pacientes
con NL era cerca
del 0%, en los noventa la
supervivencia fue
del 83% al 92% a cinco
años y de 74% a 84% a
diez años4. Por otra parte, entre un 10% y un 27%
de los pacientes con NL,
particularmente aquellos
con glomerulonefritis
proliferativa, desarrollan
finalmente una
insuficiencia renal crónica
terminal (IRCT) al cabo
de cinco a diez años del
diagnóstico6-9.
Aunque la supervivencia
ha mejorado dramáticamente
en pacientes con NL
proliferativa focal
y difusa, su tratamiento
estándar establecido por
el National
Institutes of Health (NIH) se ha asociado
con diversos efectos
adversos, principalmente
el desarrollo de
neoplasias, infecciones y falla
gonadal prematura10-14. Sin embargo, las nuevas
terapias son alentadoras
ya que poseen una eficacia
similar o mayor y menos
toxicidad15-20.
El manejo de la NL proliferativa
focal (clase
III), de la difusa (clase
IV) y de la membranosa
asociada con lesiones
clase III (Vc) o clase IV (Vd)
es el mismo ya que ambas
tienen pronósticos similares
y consta de dos fases. La
primera, o inducción
de la remisión, cuyo objetivo
es la
remisión del proceso
inflamatorio renal y evitar
la progresión hacia la
cronicidad. La segunda
fase es la de
mantenimiento de la remisión, cuyo
objetivo es evitar la
aparición de nuevas
exacerbaciones renales21,22. La remisión renal se
define como la
estabilización o mejoría en la función
renal, la presencia de un
sedimento urinario
inactivo, proteinuria
< 1g/día y normalización
(idealmente) del
complemento C3 por al menos
seis meses23. El objetivo de esta revisión es actualizar
al lector sobre los
resultados de los diferentes
estudios clínicos
aleatorizados controlados
y de los meta-análisis
publicados sobre las terapias
utilizadas en los
regímenes de inducción y
mantenimiento de la NL
proliferativa, la cual representa
la forma más severa de compromiso
renal en LES. También se
incluye una revisión sobre
otras terapias
alternativas en el tratamiento
de la NL proliferativa,
incluyendo las terapias biológicas
que actualmente están
bajo investigación.
Metodología
Se revisó la literatura
sobre las estrategias terapéuticas
utilizadas en NL
proliferativa de 1971
a 2009, utilizando el
motor de búsqueda PubMed
de la Biblioteca Nacional
de Medicina de los Estados
Unidos.
Terapia de inducción
Terapia convencional del
NIH. La terapia con
ciclofosfamida ha sido
efectiva en el manejo de la
NL proliferativa con un
aumento en la supervivencia
renal. Investigadores del
NIH llevaron a cabo
diversos estudios
aleatorizados controlados en los
que evaluaron terapias
con ciclofosfamida (oral o
en bolos intermitentes
intravenosos) y glucocorticoides10,11,24-
26 y
demostraron que los regímenes
que contienen
ciclofosfamida son mejores que
la monoterapia con
glucocorticoides en la preservación
de la función renal10. En el segundo estudio
se encontró una mayor
eficacia para preservar la
función renal, de los
bolos mensuales intravenosos
de ciclofosfamida
(0,5-1,0 g/m2) por seis meses que
de los bolos mensuales de
metilprednisolona. Además,
la adición de un régimen
de mantenimiento
con bolos trimestrales de
ciclofosfamida por dos
años más fue más efectiva
para disminuir la tasa
de exacerbaciones renales
que un curso corto (seis
meses) de bolos mensuales
de ciclofosfamida25. El
tercer estudio demostró
que la terapia combinada
con bolos mensuales de
metilprednisolona (1 g/
m2) y de ciclofosfamida era significativamente más
efectiva para inducir
remisión que los bolos de
metilprednisolona11. Luego de un seguimiento a largo
plazo, la terapia
combinada con bolos de
metilprednisolona y de
ciclofosfamida fue más efectiva
que la monoterapia con
bolos de metil
prednisolona o con los de
ciclofosfamida; además,
la terapia combinada no
se relacionó con un mayor
riesgo de eventos
adversos26. Con base en estos
resultados, la terapia
combinada fue propuesta
por los investigadores del
NIH como el tratamiento
de elección para
pacientes con NL moderada a
severa27. Aunque este régimen terapéutico es efectivo
y llevó a una disminución
en la tasa de recaídas
renales, también está
asociado con un alto
riesgo de leucopenia,
infecciones severas, falla
gonadal prematura y
neoplasias10-14. Por otra parte,
después de casi diez años
de seguimiento, un
45% de quienes presentan
una respuesta completa
o parcial a este régimen
terapéutico presentan
exacerbaciones renales y
de ellos hasta un 27%
evolucionan finalmente a
una IRCT28. Finalmente,
dependiendo de los
regímenes terapéuticos y la
definición de remisión
utilizada, hasta un 22% de
los pacientes con NL
proliferativa son refractarios
al tratamiento con
ciclofosfamida27, 29.
Regímenes con bajas dosis
de ciclofosfamida.
Debido a los efectos
adversos derivados
de terapias prolongadas
con altas dosis
de ciclofosfamida
intravenosa y glucocorticoides,
otros investigadores
evaluaron la eficacia y toxicidad
de dosis menores y por
corto plazo de bolos
intravenosos de
ciclofosfamida. De estos
estudios se destaca el
Euro-Lupus Nephritis Trial
(ELNT)15, donde un régimen de bolos intravenosos
a bajas dosis de
ciclofosfamida (500 mg) cada
15 días durante tres
meses seguidos por una
terapia de mantenimiento
con azatioprina fue tan
efectivo como un régimen
de bolos de ciclofosfamida
a altas dosis (0,5 gm/m2 - 1500 mg
por bolo) administrados
mensualmente por seis
meses seguidos por dos
bolos trimestrales; además,
el riesgo de infección
severa fue menor con
el régimen de bajas
dosis. Luego de 41 meses
de seguimiento en
promedio, los resultados de
este estudio mostraron,
en primer lugar, que no
hubo una probabilidad
significativamente mayor
de falla terapéutica en
los pacientes tratados con
el régimen de bajas dosis
de ciclofosfamida
venosa (16%) que en los
que recibieron altas dosis
(20%); en segundo lugar,
la probabilidad de
lograr remisión renal fue
del 71% en el grupo de
dosis bajas y 54% en el
de dosis altas, pero sin
lograr significancia
estadística y finalmente el
número de recaídas
renales fue similar en ambos
grupos (27% en el grupo
de dosis bajas y
29% en el de dosis
altas). Sin embargo, se debe
tener presente que los
pacientes incluidos en este
estudio presentaban un
grado moderado de
compromiso renal en comparación
con los
estudios realizados por
investigadores del
NIH10,11,25,26, tal como lo demuestra la baja proporción
de pacientes con NL clase
IV (69%), síndrome
nefrótico (28%) y
disfunción renal (22%).
Igualmente, el porcentaje
de pacientes de raza
negra (9%), en quienes el
pronóstico es menos
favorable, fue menor que
en los estudios del NIH
reportados por Boumpas y
cols. (43%)25 y Gourley
y cols. (34%)11. En un reporte posterior de este
estudio, luego de 73
meses de seguimiento, no
se encontraron diferencias
significativas entre
ambos grupos con relación
a deterioro en la función
renal y desarrollo de
IRCT30. Recientemente,
se dieron a conocer los
resultados de este estudio
luego de diez años de
seguimiento y se encontró
que la mortalidad,
probabilidad de doblar
las cifras de creatinina
de manera sostenida y el
desarrollo de IRCT no
difirieron estadísticamente
entre los grupos tratados
con bajas dosis y los
tratados con altas dosis
(11% vs. 4%, 14% vs. 11%
y 5% vs. 9%,
respectivamente); de igual manera,
las cifras de creatinina
sérica (mg/dl), proteinuria
(g) en orina de 24 horas
y el puntaje para daño
acumulado no difirieron
entre los brazos terapéuticos,
bajas dosis y altas dosis
(1 ± 0,6 vs. 1 ±
0,4, 0,5 ± 1 vs. 0,6 ±
1,3, 1,1 ± 1,1 vs. 1 ± 1,2,
respectivamente). En este
seguimiento a diez años
se confirmó que una
respuesta temprana al tratamiento,
particularmente una caída
temprana
(después de tres a seis
meses de iniciado el tratamiento)
en la proteinuria de 24
horas, es un marcador
de buen pronóstico renal
a largo plazo.
Los autores concluyen que
el régimen terapéutico
del ELNT es una
alternativa terapéutica con
buenos resultados
clínicos a largo plazo al régimen
clásico del NIH, al menos
en la población
de pacientes europeos con
NL31.
El grupo del Hospital San
Tomás de Londres
también evaluó la
eficacia de dosis bajas de
ciclofosfamida
intravenosa32; el régimen de inducción
utilizado consistió en
bolos semanales
de 500 mg de
ciclofosfamida intravenosa más
glucorticoides como
terapia de inducción; una
vez obtenida la remisión
parcial o completa
(luego de una mediana de
tres pulsos por paciente),
se inició dos semanas
después del último
bolo de ciclofosfamida,
un régimen de mantenimiento
con azatioprina (2
mg/kg/día) o con
ciclofosfamida oral (2
mg/kg/día). Este régimen
de inducción seguido por
azatioprina fue útil en
pacientes con NL clase IV
para preservar la función
renal y no se presentaron
casos de falla
gonadal, mientras el 57%
de los pacientes que
recibieron posteriormente
ciclofosfamida oral
presentaron falla
ovárica.
En 2004, se publicó una
revisión sistemática
de estudios controlados
aleatorizados sobre la
terapia inmunosupresora
de la NL proliferativa
difusa33. La mayoría de los estudios compararon
ciclofosfamida o
azatioprina más glucocorticoides
con glucocorticoides como
monoterapia.
En los pacientes que
recibieron terapia combinada
con ciclofosfamida y
glucocorticoides, hasta
el 47% de las pacientes
presentaron falla gonadal
y el 15% infección grave.
Por otra parte, en términos
de eficacia, el 16% de
los pacientes desarrollaron
IRCT, el 24% dobló la
cifra de creatinina
inicial y la mortalidad
fue de un 21%. Los resultados
de este meta-análisis
muestran que la terapia
combinada con
ciclofosfamida y glucocorticoides
disminuye el riesgo de
doblar la cifra de
creatinina inicial en
comparación con la monoterapia
con glucocorticoides; sin
embargo, no
tuvo impacto sobre la
mortalidad y el desarrollo
de IRCT. Además, el uso
de ciclofosfamida aumentó
el riesgo de falla
ovárica (RR, 2,18; intervalo
de confianza del 95%
1,10-4,34), mientras
que ninguna de las
terapias inmunosupresoras
aumentaron el riesgo de
infección grave. Por otro
lado, la terapia
combinada con azatioprina y
glucocorticoides
disminuyó el riesgo de mortalidad,
pero no tuvo un impacto
sobre la función y
la supervivencia renal.
Terapia de mantenimiento
Luego de obtener la
remisión de la NL durante
la fase de inducción se
inicia la terapia de
mantenimiento. Como se
mencionó previamente,
Boumpas y cols.25 destacaron la importancia
de la terapia
inmunosupresora de mantenimiento
para NL. Ellos observaron
que tanto las
exacerbaciones renales
como las extrarrenales
severas fueron
significativamente más frecuentes
después de un curso corto
de ciclofosfamida (bolos
mensuales por seis meses)
que luego de un
curso prolongado de
ciclofosfamida, en el cual
se adiciona un régimen de
mantenimiento con
pulsos trimestrales de
ciclofosfamida por dos
años, sin embargo con un
mayor riesgo de toxicidad,
especialmente de falla
ovárica25; Moroni
y cols. encontraron que
el 53% de los pacientes
presentaban nuevas
exacerbaciones renales a los
34 meses luego de la
suspensión del tratamiento34.
Con el fin de reducir los
efectos adversos
propios del uso
prolongado de la ciclofosfamida,
otros inmunosupresores
han surgido como una
alternativa terapéutica
eficaz para mantener la
remisión, y con una menor
incidencia de efectos
adversos. La azatioprina
(1-3 mg/kg/día) y más
recientemente el
micofenolato mofetil (MMF) (0,5-
3 gm/día) han sido
eficaces y seguros como terapia
de mantenimiento15,16,17,20,22,35. La duración
de la terapia de
mantenimiento sigue siendo un
punto controvertido. No
obstante, el uso de terapia
inmunosupresora de
mantenimiento durante
más de tres años se ha
relacionado con un menor
riesgo de doblar la cifra
de creatinina, desarrollar
IRCT y mortalidad36.
Micofenolato mofetil
(MMF) como terapia
de inducción y de
mantenimiento. El
ácido micofenólico, el
metabolito activo del MMF,
es un inhibidor de la
inosina monofosfato
deshidrogenasa (IMPDH).
Esta enzima controla
la síntesis de
novo de nucleótidos de guanosina,
una vía esencial para la
síntesis de ADN en los
linfocitos37. Ya que la vía de salvamento de la síntesis
de purinas en los
linfocitos es menos activa
que la síntesis de novo
de las purinas, el MMF
inhibe selectivamente la
proliferación de linfocitos
T y B38,39. Además, el MMF inhibe la proliferación
de células mesangiales40, la expresión de moléculas
de adhesión en las
células endoteliales41 y
la expresión de la
isoforma inducible de la
sintetasa de óxido
nítrico en la corteza renal42. A
diferencia de la
ciclofosfamida, el ácido micofenólico
tiene poco impacto en
otros tejidos con
una elevada actividad
proliferativa como piel,
intestino y médula ósea,
los cuales poseen una
vía de salvamento para la
síntesis de purinas; lo
anterior explica un menor
perfil de toxicidad con
MMF que con la
ciclofosfamida43.
El MMF es ampliamente
utilizado en el
transplante renal y tiene
mayor eficacia que la
azatioprina en la
prevención del rechazo agudo
de aloinjertos renales44. Debido a su menor toxicidad,
en los últimos años el
MMF ha sido estudiado
en el tratamiento de
inducción y de
mantenimiento de la NL
(clase III, IV y V). Hasta
el momento se han
publicado seis estudios
aleatorizados y
controlados: cinco de ellos han
comparado la combinación
de glucocorticoides
y MMF con
glucocorticoides y ciclofosfamida
durante la fase de
inducción16, 18-20, 45 y dos de
ellos el efecto del MMF
frente al de la azatioprina
durante la fase de
mantenimiento17, 20.
Asimismo,
se han publicado tres
meta-análisis: dos de ellos
incluyen únicamente estos
estudios aleatorizados46,
47 y uno
de ellos incluye estudios de
cohortes de pacientes con
NL tratados con MMF48.
Los resultados de estos estudios
sitúan al MMF
como una alternativa
terapéutica prometedora
tanto para la terapia de
inducción como para la
terapia de mantenimiento
de la NL, con una eficacia
similar o mejor y con
menos toxicidad que
los regímenes con
ciclofosfamida.
El primero de estos
estudios aleatorizados fue
desarrollado por Chan y
cols.16. En este estudio se
comparan dos regímenes de
inducción en pacientes
con NL proliferativa
difusa, uno con MMF en 21
pacientes (2 g/día por
seis meses y 1 g/día por seis
meses más) y otro con
ciclofosfamida oral en otros
21 pacientes (2,5
mg/kg/día por seis meses), ambos
seguidos por azatioprina
a bajas dosis (1-1,5
mg/kg/día) como terapia
de mantenimiento por seis
meses. Luego de 12 meses,
las incidencias de remisión
completa (81% con MMF y
76% con
ciclofosfamida), o
parcial (14% en ambos grupos)
y de recaídas (15% con
MMF y 11% con ciclofosfamida)
fueron similares en ambos
grupos. La
disminución de las cifras
de creatinina sérica y de
proteinuria fue similar
en ambos grupos. La incidencia
de infección fue del 19%
con MMF y 33%
con ciclofosfamida (P =
0,29). Efectos adversos
como alopecia, leucopenia
severa y amenorrea
permanente se presentaron
únicamente con
ciclofosfamida. Este
estudio se extendió por un período
de cinco años con el
ingreso de 22 pacientes
más20 con el fin de evaluar la eficacia y tolerancia
a largo plazo de MMF como
terapia de inducción
y mantenimiento. Luego de
63 meses de seguimiento,
no se encontraron
diferencias con respecto a remisión
completa (73% con MMF y
74% con
ciclofosfamida-azatioprina)
o remisión parcial (24%
con MMF y 23% con
ciclofosfamida-azatioprina).
Las cifras de creatinina
sérica permanecieron estables
y sin diferencias
significativas entre ambos grupos,
mientras que la
depuración de creatinina
aumentó
significativamente durante el seguimiento
en los que recibieron
MMF, pero la diferencia entre
ambos grupos no fue
significativa. El 6,3% de los
pacientes tratados con
MMF y el 10% de los que
recibieron
ciclofosfamida-azatioprina doblaron las
cifras de creatinina
inicial durante el seguimiento (P
= 0,667).
Ninguno de los que recibieron MMF fallecieron
o desarrollaron IRCT,
mientras que estos
eventos se presentaron en
cuatro pacientes tratados
con
ciclofosfamida-azatioprina (P = 0,062). La
tasa de recaídas y la
supervivencia libre de recaídas
fue similar en ambos
grupos. Los pacientes tratados
con MMF desarrollaron
menos infecciones,
mientras que la amenorrea
fue más frecuente con
ciclofosfamida que con
MMF (36% versus 3,6%, respectivamente).
Los autores concluyeron
que la terapia
de inducción y
mantenimento con MMF para
la NL proliferativa en
pacientes chinos es tan efectiva
como el régimen
secuencial con ciclofosfamida
oral seguido de
azatioprina y con menos efectos
adversos.
Ginzler y cols.18 realizaron un estudio abierto,
aleatorizado de no
inferioridad y de 24 semanas
de duración en una
población multi-étnica de los
Estados Unidos (56% de
los pacientes eran afroamericanos)
en el que compararon la
eficacia,
seguridad y tolerancia de
MMF por vía oral (dosis
inicial de 1 g/día, que
se aumentó hasta 3 g/
día) con bolos mensuales
de ciclofosfamida
intravenosa (dosis de 0,5
g/m2, que se aumentó
hasta 1g/m2), según el protocolo del NIH, como
terapia de inducción para
NL activa (clase III, IV
y V). Se permitió un
cambio al régimen alternativo
a las 12 semanas en
aquellos pacientes que
no presentaron una
respuesta terapéutica
temprana. El criterio
principal de evaluación era
la remisión completa a
las 24 semanas (norma
lización de los
parámetros renales cuyos valores
fueran previamente
anómalos y mantenimiento
de los valores basalmente
normales), mientras
que uno de los criterios
secundarios de evaluación
era la remisión parcial a
las 24 semanas.
Ningún régimen de
mantenimiento fue especificado.
De los 140 pacientes
incluidos en el estudio,
71 recibieron
aleatoriamente MMF y 69
ciclofosfamida. En el
análisis por intención de tratar,
16 pacientes (22,5%)
tratados con MMF y 4
pacientes (5,8%) tratados
con ciclofosfamida presentaron
remisión completa, lo que
representa
una diferencia absoluta
de 16,7 puntos porcentuales
(intervalo de confianza
del 95% de 5,6 a
27,9 puntos porcentuales;
P = 0,005); tal diferencia
cumplía con el criterio
de no inferioridad
predefinido y mostraba la
superioridad del MMF
con respecto a la
ciclofosfamida. Se observaron
remisiones parciales en
21 pacientes (29,6%)
tratados con MMF y 17
pacientes (24,6%) tratados
con ciclofosfamida (P = 0,51).
El cambio al
régimen alternativo fue
más común con ciclofosfamida
que con MMF (20% y 8%,
respectivamente).
Las infecciones graves
fueron más
frecuentes con
ciclofosfamida (13%) que con MMF
(5%), mientras que los
casos de diarrea fueron
más frecuentes con MMF
(18% con MMF y 2,6%
con ciclofosfamida). Los
autores concluyen que
el MMF fue más eficaz que
la ciclofosfamida
intravenosa en la
inducción de la remisión de la
NL y tuvo un perfil de
seguridad más favorable.
El régimen de MMF
utilizado se basó en datos
que sugieren que la
población negra requiere
mayores dosis de este
agente49, 50. Algunas limitaciones
de este estudio son la
corta duración del
seguimiento y la
exclusión de pacientes con formas
severas de NL (depuración
de creatinina <
30 ml/min, creatinina
sérica > 3 mg/dl); además
no se establecieron
comparaciones entre MMF y
la terapia combinada con
bolos de metilprednisolona
y bolos de
ciclofosfamida. A pesar
de estas limitaciones,
este estudio demuestra la
eficacia del MMF como
terapia de inducción en
poblaciones de alto
riesgo con NL proliferativa,
como la raza negra.
En otro estudio
aleatorizado controlado, Ong
y cols.19 compararon la eficacia de MMF por vía
oral (2 g/día por seis
meses) con bolos mensuales
de ciclofosfamida
intravenosa (0,75-1 g/m2)
por seis meses como
terapia de inducción para
NL proliferativa. A los
seis meses de seguimiento
la tasa de remisión total
(parcial y completa) fue
del 52% en el grupo
tratado con ciclofosfamida
y del 58% en los que
recibieron MMF (P = 0,70),
mientras que la tasa de
remisión completa fue
del 12% con
ciclofosfamida y del 26% con MMF
(P =
0,22). De igual manera el perfil de eventos
adversos fue similar en
ambos grupos de tratamiento.
Este estudio demostró
también la eficacia
del MMF como terapia de
inducción para
pacientes asiáticos con
NL proliferativa moderadamente
severa.
La eficacia del MMF como
terapia de mantenimiento
fue evaluada por
Contreras y cols. en
un estudio controlado,
aleatorizado, abierto en
pacientes con NL
proliferativa17. Incluyeron 59
pacientes que recibieron
terapia de inducción con
un máximo de siete bolos
mensuales intravenosos
de ciclofosfamida y
glucocorticoides orales. Posteriormente,
se les asignó
aleatoriamente una de
tres terapias de
mantenimiento: pulsos trimestrales
intravenosos de
ciclofosfamida, azatioprina
(1-3 mg/kg/día) o MMF
(0,5-3 gm/día) durante
uno a tres años. Durante
la terapia de mantenimiento,
cinco pacientes
fallecieron (cuatro en el
grupo de ciclofosfamida y
uno en el de MMF),
cinco desarrollaron
insuficiencia renal crónica
(tres en el grupo de
ciclofosfamida y uno en cada
grupo de azatioprina y
MMF). A los 72 meses, la
tasa de supervivencia
libre de eventos definidos
como medidas de desenlace
(muerte o insuficiencia
renal crónica) fue mayor
en los grupos tratados
con MMF y azatioprina que
en el grupo con
ciclofosfamida (P = 0,05
y P = 0,009, respectivamente).
La tasa de supervivencia
libre de recaídas
fue mayor en el grupo de
MMF que en el
de ciclofosfamida (P =
0,02). En cuanto a los efectos
adversos la incidencia de
hospitalización,
amenorrea, infecciones,
náuseas y vómito fue
significativamente menor
en los pacientes tratados
con MMF y azatioprina que
en los que recibieron
ciclofosfamida. Los
autores concluyen que
la terapia de
mantenimiento con MMF o con
azatioprina es más eficaz
y segura que la terapia
a largo plazo con bolos
intravenosos de ciclofosfamida.
Sin embargo, este estudio
tiene algu
nas limitaciones. En
primer lugar, no se obtuvo
remisión en algunos
pacientes al final de la fase
de inducción con
ciclofosfamida intravenosa, lo
cual pudiera ser
explicado por el alto porcentaje
de hispanos y
afro-americanos incluidos en este
estudio. En segundo
lugar, se excluyeron del estudio
pacientes con enfermedad
renal severa (depuración
de creatinina < 20
ml/min). En tercer
lugar, la dosis promedio
de ciclofosfamida durante
la fase de mantenimiento
(ligeramente
mayor que 0,5 g/m2) fue menor que la dosis recomendada
según los estudios del
NIH. Finalmente,
la alta tasa de infección
en el grupo
tratado con
ciclofosfamida puede deberse a dosis
más altas en este grupo
de glucocorticoides
como terapia adyuvante.
No obstante, la respuesta
favorable a la
azatioprina y al MMF comparado
con bolos trimestrales de
ciclofosfamida
insinúa un menor perfil
de toxicidad de estos
agentes durante la fase
de mantenimiento.
Tres meta-análisis han
sido recientemente publicados
y resumen la evidencia
del papel que
tiene el MMF en el
tratamiento de la NL46-48. Walsh
y cols.46, realizaron una revisión sistemática de
cuatro estudios
aleatorizados controlados16,18,19,45
con el fin de determinar
el riesgo de falla para
inducir remisión de la NL
comparando MMF con
ciclofosfamida. Un total
de 268 pacientes se incluyeron,
133 tratados con MMF y
135 con
ciclofosfamida. El
criterio principal de evaluación
fue la falla terapéutica
para inducir remisión parcial
o total de la NL (de
acuerdo a la definición
adoptada en los artículos
originales) según el
grado de proteinuria y
función renal comparada
con los valores iniciales
(Tabla 1), mientras que
el criterio secundario de
evaluación fue el riesgo
de muerte o de progresión
a IRCT. Los autores
demostraron que el MMF
comparado con la
ciclofosfamida disminuye
significativamente el
riesgo de falla
terapéutica para inducir remisión
durante la fase de
inducción [Riesgo relativo (RR):
0,70; 95% IC 0,54-0,90; P =
0,004]. En cuanto
al riesgo de muerte o
IRCT al final de la duración
establecida para cada
estudio, los análisis no
lograron demostrar una
disminución significativa
en el riesgo de estos
eventos en los pacientes
tratados con MMF frente a
los tratados con
ciclofosfamida (RR: 0,35;
95% IC 0,10-1,22; P =
0,10); sin embargo,
cuando se tuvieron en cuenta
los resultados obtenidos
de un seguimiento
más extenso se encontró
una reducción significativa
de casi un 60% del riesgo
de muerte o IRCT
(RR: 0,44; 95% IC
0,23-0,87; P = 0,02). No obstante,
este último hallazgo debe
interpretarse con
precaución ya que se
obtuvo básicamente de sólo
dos estudios siendo el
número de eventos relativamente
pequeño y por
consiguiente estos resultados
pueden ser propensos a
errores de azar.
Los autores concluyen que
el MMF puede ser utilizado
como terapia de inducción
de primera línea
para NL en pacientes sin
un compromiso
severo de la función
renal.
En otro meta-análisis de
estudios aleatorizados
controlados, Zhu y cols.47 evaluaron los
beneficios y riesgos del
MMF tanto en la terapia
de inducción como en la
terapia de mantenimien-
Estudio
Definición de falla terapéutica para inducir remisión
Flórez-Suárez
y Villa45 Proteinuria
>2,9 g/d o incremento > 15% en los niveles
basales de
creatinina sérica
Ong y
cols.19 Reducción
de < 50% en la proteinuria o > 3 g/d o un
incremento
> 20% en los niveles basales de creatinina
sérica
Ginzler y
cols.18 Reducción
de < 50% en la proteinuria o un incremento
> 10%
en los niveles basales de creatinina sérica
Chan y cols.20 Reducción de < 50% en la
proteinuria o > 3 g/d o
cualquier
deterioro renal progresivo
Un tercer meta-análisis48 examinó cinco estudios
aleatorizados controlados
con un total de
306 pacientes, diez
estudios de cohorte con 212
pacientes con NL tratados
con MMF y ocho estudios
de cohorte con 284
pacientes con LES tratados
con MMF, de los cuales
algunos presentaron
NL. La tasa de remisión
(completa y parcial) fue
más frecuente con MMF que
con ciclofosfamida
en estudios aleatorizados
(66% frente a 54%), con
un número necesario a
tratar de ocho (95% IC
4,3-60). En estudios de
cohorte la respuesta parcial
o completa con MMF se
presentó en el 80%
de los pacientes con NL,
mientras que la falla al
tratamiento o ausencia de
respuesta en el 20%.
En los estudios
aleatorizados, la mortalidad fue
menor con MMF que con
ciclofosfamida (0,7%
frente a 7,8%; RR: 0,2;
95% IC 0,07-0,7), al igual
que la incidencia de
efectos adversos como infecciones
graves, leucopenia,
amenorrea y alopecia.
Esta revisión sistemática
muestra que con
respecto a remisión
parcial o completa el MMF
tiene una mayor eficacia
y menos complicaciones
que la ciclofosfamida.
Al interpretar los
resultados de estos meta-análisis
se debe tener presente
varios puntos. En primer
lugar, hubo diferencias
étnicas entre los
estudios aleatorizados,
con tres estudios que incluyeron
únicamente pacientes
asiáticos16,19,20,
uno que incluyó sólo
hispanos45 y otro en una
población multiétnica,
pero con afro-americanos
como el grupo étnico
predominante18; estas diferencias
étnicas son importantes y
hay que tenerlas
en cuenta, ya que hay
evidencias de que
pacientes asiáticos,
hispanos y afro-americanos
presentan formas más graves
de NL. En segundo
lugar, se incluyeron
pacientes con NL con una función
renal relativamente
preservada, de modo
que no se evaluó si el
MMF es igual o más eficaz
que la ciclofosfamida en
pacientes con severo deterioro
de la función renal;
igualmente, aunque
la mayoría de pacientes
incluidos presentaban
formas severas de NL
(clase IV o Vd), también se
incluyeron pacientes con
un mejor pronóstico (NL
clase III y clase V).
Finalmente, en algunos estudios17,
20 se
incluyeron en la fase de mantenimiento
pacientes que no
presentaron remisión en la fase
de inducción, lo cual
puede alterar los resultados
obtenidos con MMF en la
fase de mantenimiento.
En resumen, es claro que
el MMF es
menos tóxico que la
ciclofosfamida, lo cual lo
ubica como una
interesante alternativa a la terapia
inmuosupresora estándar.
Sin embargo, los
estudios desarrollados
hasta ahora tienen pocos
pacientes y un
seguimiento corto. Los resultados
de estos tres
meta-análisis comparando MMF con
ciclofosfamida como
terapia de inducción, se
resumen en la tabla 2.
Actualmente se están
desarrollando dos estudios
con el fin de determinar
mejor el papel del
MMF en la terapia de
inducción y de mantenimiento
de la remisión de la NL.
El primero de
ellos es el Aspreva Lupus
Mangement Study
(ALMS)51, un estudio multicéntrico, multinacional,
prospectivo, aleatorizado
y controlado que evalúa
la eficacia del MMF tanto
como terapia de
inducción como terapia de
mantenimiento para
NL. En la fase de
inducción los pacientes fueron
aleatorizados para
recibir MMF (hasta 3 gramos/
día) o pulsos mensuales
de ciclofosfamida
intravenosa (0,5-1,0 g/m2) durante seis meses. Los
que no responden se
excluyen del estudio y en
los que se ha obtenido la
remisión se vuelven a
aleatorizar para recibir
MMF o azatioprina como
tratamiento de
mantenimiento por tres años. Recientemente
se concluyó la fase de
inducción cuyos
resultados se han dado a
conocer52, 53. El
criterio principal de
evaluación [disminución en
la relación en orina de
proteína / creatinina (P/
Cr), calculada en una
muestra de orina de 24
horas, a < 3 en
pacientes con proteinuria basal
en rango nefrótico P/Cr (
≥
3) o una reducción en
la relación en orina de
P/Cr ≥ 50% en pacientes
con proteinuria basal en
rango sub-nefrótico P/
Cr (< 3) junto con la
estabilización de los niveles
de creatinina sérica (±
25%) o mejoría de los niveles
basales de creatinina
sérica a las 24 semanas]
se obtuvo en un
porcentaje similar en ambos
brazos terapéuticos de
este estudio [104 (56,2%)
de 185 pacientes
respondieron a MMF y 98
(53,0%) de 185 pacientes
respondieron a
ciclofosfamida
intravenosa (OR 1,2; 95% IC 0,8-
1,8; P =
0,58; figura 1)]. Las tasas de respuesta
con MMF y ciclofosfamida
intravenosa, según la
raza, fueron similares
para pacientes asiáticos
[33 (53,2%) de 62 versus
39 (63,9%) de 61; OR
0,6; 95% IC 0,3-1,3; P =
0,24] y blancos [42
(56%) de 75 versus 39
(54,2%) de 72; OR 1,1;
95% IC 0,6-2,1; P =
0,83]. En los pacientes agrupados
como otros grupos
étnicos, un grupo compuesto
principalmente por negros
(n = 46) y
mestizos (n = 37), 29
(60,4%) de 48 pacientes
respondieron con MMF y 20
(38,5%) de 52 pacientes
con ciclofosfamida
intravenosa (OR 2,4;
95% IC 1,1-5,4; P =
0,033), figura 1. En los análisis
Post hoc se
demostró que la tasa de respuesta
entre pacientes hispanos
(n = 131) fue de 60,9%
(39 de 64) para MMF y de
38,8% (26 de 67) para
ciclofosfamida
intravenosa (OR 2,5; 95% IC 1,2-
5,1; P =
0,011). En cuanto a los parámetros renales
secundarios (proteinuria,
nivel de creatinina
sérica y microhematuria)
y parámetros no renales
(disminución en los
títulos de anticuerpos anti-
ADN, aumento en los
niveles séricos de complemento
y normalización de los
niveles de albúmina
en plasma), estos fueron
similares en ambos grupos.
La incidencia de eventos
adversos fue similar
en ambos grupos, siendo
la diarrea el evento adverso
más común con MMF y la
presencia de náuseas,
vómito y alopecia los más
comunes con
ciclofosfamida. En cuanto
a la tasa de infección
severa, esta fue
comparable en ambos grupos así
como la tasa de
mortalidad (4,9% con MMF y 2,8%
con ciclofosfamida). El
ALMS muestra dos regímenes
terapéuticos comparables
donde el MMF parece
ser tan efectivo como la
ciclofosfamida en la
fase de inducción. El
otro estudio es el MAINTAIN
Nephritis trial, en el
cual se compara el MMF frente
a la azatioprina en
términos de eficacia y toxicidad
como mantenimiento de la
remisión una vez conseguida
ésta con ciclofosfamida
intravenosa según
el protocolo del ELNT.
Opciones
terapéuticas en el manejo de la
NL
refractaria
Diferentes criterios de
respuesta renal al tratamiento
han sido utilizados54-56. Según los criterios
propuestos por
investigadores del NIH, resistencia
o no respuesta al
tratamiento se define como
la falla para lograr una
disminución de la
proteinuria (≥ 50% y
a menos de 3 gramos al día
si los valores iniciales
estaban en rango nefrótico,
gramo al día si los
valores iniciales estaban
en un rango no
nefrótico), persistencia de cilindros
urinarios y hematuria
(> 5 eritrocitos por
campo de alto poder) en
el sedimento urinario y
deterioro en las cifras
de creatinina sérica con o
sin mejoría en los
marcadores serológicos (nivel
de C3) por al menos seis
meses54. Según el Colegio
Americano de
Reumatología, remisión renal
completa se define como
una rata de filtración
glomerular > 90
ml/min/1,73 m2, una relación
proteínas en orina /
creatinina en orina < 0,2 mg/
mg y un sedimento
urinario inactivo (≤ 5
eritrocitos, ≤ 5
leucocitos y ausencia de cilindros
celulares)56. Recientemente el consenso europeo
para nefritis lúpica
definió respuesta renal completa
como la presencia de un
sedimento urinario
inactivo, disminución en
la proteinuria a ≤ 0,2
g/día y la presencia de
función renal normal o
estable (una rata de
filtración glomerular dentro
del 10% de los valores
normales si previamente
era anormal); además, una
respuesta sostenida
de al menos tres a seis
meses puede ser considerada
como remisión pero no
remisión completa
sin tener una biopsia
renal en la que se demuestre
ausencia de actividad
renal57.
A pesar de estas
discrepancias en los diferentes
criterios utilizados,
hasta un 22% de los pacientes
con NL proliferativa no
responden
adecuadamente al manejo
inmunosupresor de
inducción de la remisión
con ciclofosfamida27, 29,
particularmente aquellos
que presentan diversos
factores pronósticos
desfavorables como raza
negra, retraso en el
inicio del tratamiento con
ciclofosfamida,
incumplimiento del tratamiento,
elevación de cifras de
creatinina y síndrome
nefrótico al momento de
presentación inicial,
hipertensión arterial
persistente, presencia de
medialunas y un alto
grado de cronicidad en la
histología renal58. Por lo tanto, hay que asegurarse
de un buen cumplimiento
del tratamiento por
el paciente así como
descartar otras causas como
trombosis de vasos
renales, nefrotoxicidad por
medicamentos (inhibidores
de la calcineurina,
antiinflamatorios no
esteroideos), infecciones,
hipertensión arterial mal
controlada, diuresis excesiva,
etc. También puede
ocurrir una recaída
tras haberse logrado
remisión parcial o completa
de la NL o aparecer
intolerancia o efectos adversos
graves al tratamiento
inmunosupresor. En
tales casos, puede ser
útil la realización de una
nueva biopsia renal, con
el fin de obtener información
sobre la presencia, tipo
y grado de actividad
renal residual así como
la extensión de
cambios crónicos
irreversibles. Las opciones terapéuticas
en estos casos varían
desde incrementar
las dosis de
glucocorticoides, incluso utilizar
pulsos de
metilprednisolona, repetir la terapia de
inducción con
ciclofosfamida intravenosa, o utilizar
ciclofosfamida oral, MMF
o ácido micofenólico
(particularmente si hay
intolerancia
gastrointestinal a otros
inmunosupresores orales),
o inhibidores de la
calcineurina (ciclosporina o
tacrólimus), o
administrar inmunoglobulina humana
intravenosa, o practicar
plasmaferesis o
depleción de células B
con rituximab, o inmunoablación
con ciclofosfamida con o
sin rescate
de célula madre
hematopoyética. Viceversa, en
pacientes que no
responden a la terapia de inducción
con MMF, la inducción con
ciclofosfamida
sería la alternativa
terapéutica a elegir. Sin embargo,
debido a la ausencia de
estudios
aleatorizados controlados
en estas circunstancias,
la decisión debe ser
individualizada y compartida
con el paciente.
Regímenes
más agresivos con
ciclofosfamida
Ciclofosfamida oral. En los
resultados obtenidos
en un estudio
aleatorizado realizado por
investigadores del NIH,
no se encontró superioridad
a los pulsos venosos de
ciclofosfamida,
pero sí una mayor
toxicidad con la administración
de ciclofosfamida oral;
por lo tanto el uso
de ciclofosfamida oral ha
disminuido en las últimas
dos décadas10. Sin embargo, en algunos
centros se ha demostrado
una buena eficacia a
largo plazo con el uso de
ciclofosfamida oral
por corto tiempo en NL
proliferativa severa59,60.
Mok y cols.55, en una cohorte de pacientes chinos
con NL proliferativa
difusa, encontraron una tendencia
hacia una mayor eficacia
en preservar
la función renal luego de
un seguimiento
promedio de 8,8 años con
ciclofosfamida oral
que con pulsos venosos de
ciclofosfamida. En
este estudio tanto la administración
oral de
ciclofosfamida como la
dosis acumulada de
ciclofosfamida durante la
fase de inducción se
asociaron con una
respuesta renal completa. Sin
embargo, en el análisis
multivariado, la dosis
acumulada de
ciclofosfamida y no la ruta de
administración fue un
factor independiente de
respuesta renal completa,
lo cual indica que la
mayor eficacia del
régimen de ciclofosfamida
oral probablemente se
relaciona con una mayor
dosis administrada
durante un corto período
de tiempo y no con la
ruta de administración.
No obstante, el uso de
ciclofosfamida oral cursa
con mayor toxicidad,
especialmente gonadal
por lo tanto su uso debe
reservarse en pacientes
de alto riesgo con NL
refractaria. La dosis diaria
de ciclofosfamida oral
debe ser de 2 mg/
kg/día o menos y la
duración del tratamiento
no debe exceder los seis
meses58.
Trasplante
autólogo de célula madre e
inmunoablación
con ciclofosfamida
Esta forma de tratamiento
se ha utilizado en
pacientes con LES severo,
persistente y refractario
a la inmunosupresión y
consiste en: 1) recolección
de células madres
hematopoyéticas
CD-34 positivas, 2)
inducción de mieloablación
mediante altas dosis de
ciclofosfamida intravenosa
junto con globulina
antitimocito o irradiación
linfoide y 3)
reconstitución del sistema
hematopoyético del
paciente mediante la
infusión de células
madres hematopoyéticas
criopreservadas. El Grupo
Europeo para el
Transplante de Medula
Ósea (EBMT) y la Liga
Europea contra el
Reumatismo (EULAR) reportaron
los resultados de este
procedimiento y encontraron
remisión (SLEDAI < 3)
a seis meses
en 33 de 50 (66%) de los
pacientes tratados de
los cuales 10 de 31 (32%)
pacientes, que fueron
evaluables,
posteriormente presentaron recaídas.
La mortalidad relacionada
con el
procedimiento fue del 12%61.
Como una alternativa al
trasplante autólogo de
célula madre, Petri y
cols.62 utilizaron un régimen
de menor intensidad
utilizando dosis inmunoablativas
de ciclofosfamida
intravenosa (50 mg/kg/
día por cuatro días
consecutivos seguido por 5 ug/
kg de factor estimulador
de la colonia de los
granulocitos hasta
obtener un recuento de neutrófilos
superior a 1 x 109 /L por dos días consecutivos).
Realmente, este régimen
no es mieloablativo ya que
la célula madre
hematopoyética es resistente a la
enzima aldehído
deshidrogenasa, la cual previene
la conversión de
aldofosfamida en fosforamida
mostaza, el agente
alquilante activo; por lo tanto
no se requiere rescate
con célula madre hematopoyética
autóloga. En este estudio
9 de 14 pacientes
presentaron NL resistente
a los glucocorticoides
y a uno o más
inmunosupresores; siete lograron
respuesta completa o
parcial luego de 29 meses
de seguimiento. Datos
preliminares de un estudio
aleatorizado controlado
desarrollado por los mismos
investigadores, en el que
se compara dosis
inmunoablativas de
ciclofosfamida con pulsos
venosos mensuales de
ciclofosfamida, demostraron
que las dosis
inmunoablativas no eran superiores
a los pulsos venosos
mensuales en términos de
respuesta renal completa
luego de 18 meses de
seguimiento63.
Inhibidores
de la calcineurina
La eficacia y la
seguridad de la ciclosporina A
en el tratamiento de la
NL proliferativa han sido
demostradas en estudios
abiertos no controlados64,
65. La
eficacia de la ciclosporina A fue similar
a la de la ciclofosfamida
oral en un estudio
aleatorizado controlado
en una población
pediátrica con NL
proliferativa66. En otro estudio
abierto de once pacientes
con NL, ocho de quienes
eran resistentes o no
toleraban ciclofosfamida
o azatioprina, el manejo
con ciclosporina A durante
doce meses fue eficaz en
disminuir significativamente
la proteinuria y la
actividad lúpica67.
Ogawa y cols.68 evaluaron la eficacia y la seguridad
de bajas dosis de
ciclosporina A (2,5 mg/
kg/día, ajustadas para
lograr niveles sanguíneos
entre 80 y 150 ng/ml) en
nueve pacientes con NL
resistente a dosis altas
de glucocorticoides y/o
otros inmunosupresores.
Después de 30 semanas
de tratamiento, dos
pacientes alcanzaron remisión
completa y cuatro
remisión parcial, las concentraciones
promedio de proteínas en
orina
disminuyeron más de un
50% con respecto a los
valores basales, los
cilindros urinarios disminuyeron
significativamente y su
efecto ahorrador de
esteroide se evidenció
por una reducción en el
50% de la dosis de
prednisolona.
Dado el estrecho rango
terapéutico y la falta
de correlación entre los
niveles de ciclosporina
A y su eficacia, es
difícil titular su dosis en
pacientes con deterioro
de la función renal, una
situación frecuente en
pacientes con NL
refractaria.
Tacrolimus es otro
inhibidor de la calcineurina
que comparte acciones
inmunosupresoras similares
con la ciclosporina A. En
un estudio abierto
de nueve pacientes con NL
proliferativa difusa
tratados con tacrólimus
como terapia de inducción
(0,1 mg/kg/día por dos
meses, titulados
hasta 0,06 mg/kg/día) más
prednisona, se obtuvo
respuesta renal completa
en seis pacientes
(67%) y parcial en dos
(22%)69.
Gamaglobulina
hiperinmune intravenosa
(IGIV)
Las inmunoglobulinas
administradas por vía
intravenosa tienen un
efecto regulador inhibitorio
sobre los diversos
receptores de activación
Fc-gama (FcRIIA y FcRIIC)
y un efecto
regulador estimulador en
diferentes receptores
inhibitorios Fc-gama
(FcRIIB)70; sin embargo,
también tienen otros
mecanismos que ejercen
acciones beneficiosas en
diferentes enfermedades
autoinmunes:
neutralización de autoanticuerpos
patogénicos, disminución
en la
producción de
autoanticuerpos, neutralización
de anticuerpos
patogénicos anti-DNA, modulación
de las funciones de
linfocitos T y B, modulación
en la producción de
citocinas y
antagonistas de citocinas
e inhibición del daño
mediado por el
complemento y de la diferenciación
de las células
dentríticas71-73.
La IGIV se ha utilizado
como terapia de mantenimiento
en NL proliferativa con
resultados favorables,
con una reducción en la
proteinuria y
en los niveles séricos de
creatinina74; estudios no
controlados han mostrado
eficacia de la IGIV en
NL membranosa y
proliferativa que no responde
a la terapia convencional75-77. Sin embargo, su
uso también lleva a un
riesgo de desarrollar insuficiencia
renal aguda, debido a una
nefrosis
osmótica atribuida a la
gran cantidad de sucrosa
utilizada como
preservativo en algunos productos
de gammaglobulina con el
fin de reducir la
agregación de las
inmunoglobulinas78.
Plasmaféresis
e inmunoadsorción
Sobre la base de la
fisiopatología de la NL,
la remoción extracorpórea
de autoanticuerpos
parece ser un
planteamiento lógico, ya sea por
extracción no selectiva
de plasma o por
adsorción específica de
inmunoglobulinas (o
anticuerpos anti-DNA). En
un estudio aleatorizado
controlado, la adición de
plasmaféresis
al régimen estándar de
glucocorticoides y
ciclofosfamida no llevó a
una mejoría clínica
significativa en relación
con deterioro renal,
proteinuria y muerte79. De igual manera, la superioridad
de un régimen consistente
en aféresis
y ciclofosfamida no fue
superior al uso de
pulsos de ciclofosfamida
en el manejo de la NL
en otros estudios
aleatorizados controlados; sin
embargo, la adición de
aféresis se asoció con
una remisión más rápida80, 81.
Si bien la plasmaféresis
no demuestra un beneficio
en NL severa, la
inmunoadsorción con
proteína A, C1q, o
columnas de celulosa y sulfato
de dextran ha sido útil
para el manejo de LES
refractario en series
pequeñas de casos82-84.
Un estudio abierto de 16
pacientes con NL que
eran refractarios o
intolerantes a la ciclofosfamida
demostró que una fuerte
eliminación de inmunoglobulina
G mediante
inmunoadsorción fue de
gran beneficio en la
mayoría de los pacientes con
mejoría en la proteinuria,
títulos de anti-DNA y en
la actividad global de la
enfermedad85.
Terapias
dirigidas contra la célula B
En la patofisiología del
LES, la hiperactividad
de las células B y la
producción de autoanticuerpos
juegan un papel
importante. Además
de producir
autoanticuerpos, las células B activan
el sistema inmune
mediante la presentación
antigénica, activación de
células T autorreactivas,
regulación de células
dentríticas y producción de
citocinas y quimiocinas.
Por lo tanto, son un blanco
terapéutico lógico en el
tratamiento del LES86.
En la tabla 3, se resumen
tanto las nuevas terapias
como otras modalidades
terapéuticas en
desarrollo dirigidas
contra las células B.
Terapia
de depleción de células B
Depleción de células B
con anticuerpo
monoclonal anti-CD20
(Rituximab)
Rituximab es un
anticuerpo monoclonal quimérico
murino/humano dirigido
contra el
antígeno CD20 expresado
en la superficie de las
células pre-B y células
B-maduras. Rituximab lleva
a una profunda depleción
de estos subtipos
de células B mediante la
inducción de lisis celular
mediada por citotoxicidad
dependiente del
complemento,
citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos o
apoptosis87. Las células madre,
células pro-B y células
plasmáticas no
expresan la molécula
CD20, por lo tanto no son
afectadas.
Según la evidencia
acumulada, rituximab es
efectivo en el
tratamiento del LES y de la NL. En
nueve estudios88-96 (Tabla 4), en los que se
incluyeron un total de 93
pacientes con NL
proliferativa, se
demostró mejoría en diversos
parámetros relacionados
con la enfermedad
como los índices de
actividad, reducción de la
dosis de
glucocorticoides, niveles de complemento
sérico (c3, C1q) y
anticuerpos anti-DNA,
niveles de albumina
sérica, proteinuria en 24
horas, función renal y
actividad del sedimento
urinario. Las tasas de
remisión oscilaron entre
un 23% y un 67% para
respuesta completa y
entre un 43% y un 100%
para la presencia de
respuesta completa y
respuesta parcial. Aunque
las recaídas fueron
frecuentes (38% a 83% de
los pacientes), la mayoría
respondieron favorablemente
a un segundo régimen
terapéutico con
rituximab. Gunnarsson y
cols.94, demostraron
mejoría en la clase
histopatológica de la nefritis
y en los índices de
actividad renal, así como una
disminución en el número
de células CD3, CD4
y CD20 en el intersticio
renal en el 50% de los
pacientes en una segunda
biopsia realizada
durante el seguimiento
(tres a doce meses luego
de recibir rituximab).
Algunos factores como
polimorfismos genéticos97
y el desarrollo de
anticuerpos antiquiméricos
humanos92 pueden contribuir a una baja
eficacia de rituximab en
pacientes que presentan
pobre respuesta a éste.
No es totalmente claro si
la administración
simultánea de ciclofosfamida
ayude a reducir la
incidencia de anticuerpos
antiquiméricos humanos en
pacientes con LES
activo.
Infecciones graves
asociadas al tratamiento
con rituximab rara vez se
han informado en pacientes
con LES88-96. Las reacciones a la infusión
pueden disminuirse
mediante premedicación con
acetaminofén y
antihistamínicos.
En general, el
tratamiento combinado con
rituximab y
ciclofosfamida parece ser seguro y
puede ser considerado en
pacientes que no responden
a la inmunosupresión
convencional,
incluso a dosis altas de
ciclofosfamida. Sin embargo,
se requieren estudios
aleatorizados controlados
que demuestren su
eficacia y seguridad
en la NL proliferativa ya
sea como monoterapia
o en combinación con
ciclofosfamida98.
Terapias
dirigidas contra el linfocito B
Depleción
de células B
Rituximab
Epratuzumab
Plasmaféresis
de anticuerpos anti-ADN de doble cadena
Abetimus
Bloqueo de
la coestimulación de la célula T
Abatacept,
Belatacept
BG9588,
IDEC-131
Bloqueo de
la estimulación de células B
Belimumab
Depleción
de células B con anticuerpo
monoclonal
anti-CD 22 (epratuzumab)
CD22, otro marcador de
superficie de las células
B, es una glicoproteína
de 135 kDa miembro
de una clase de moléculas
de adhesión que
regulan la activación de
las células B e interactúan
con las células T. Este
marcador se expresa en el
citoplasma de células
pro-B y pre-B y en la superficie
de las células B maduras.
Al igual que CD20,
CD22 no se expresa en las
células plasmáticas y
a diferencia de CD20, la
molécula CD22 puede
emitir señales
intracelulares, ya sea constitutivamente
o después de la
interacción con su
ligando99.
Epratuzumab, un
anticuerpo inmunoglobulina
G monoclonal humanizado
dirigido contra el
antígeno CD22 de las
células B, media la
citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos
in vitro, pero
a diferencia del rituximab, éste media
solo parcialmente la
depleción de células B,
con una disminución del
35% al 40% en los
linfocitos B circulantes
en pacientes lúpicos100. Un
estudio abierto no
aleatorizado de 14 pacientes
caucásicos con LES
demostró seguridad y eficacia;
sin embargo, ninguno de
ellos presentaba
enfermedad renal grave,
mientras que cuatro presentaban
proteinuria leve y
estable. Luego de 32
semanas de seguimiento,
hubo una disminución
sostenida del 35% en los
niveles de células B y no
se observaron anticuerpos
anti-humanizados100.
Actualmente se encuentra
en marcha un estudio
clínico multicéntrico
aleatorizado placebo-controlado
en pacientes con LES
(ClinicalTrials.gov
Identificador:
NCT00383513).
Plasmaféresis
de anticuerpos anti-ADN de
doble
cadena con abetimus
Abetimus (LJP 394,
riquient) es una molécula
integrada por cuatro
oligonucleótidos de ADN
de cadena doble unidos a
una plataforma no
inmunogénica de
polietilenglicol. Básicamente
produce uniones
entrecruzadas entre las inmunoglobulinas
de superficie de los
linfocitos B
reactivos frente al ADN,
lo cual induce tolerancia
a este antígeno, sin la
correspondiente segunda
señal proveniente del
linfocito T. Por otro lado,
estos tetrámeros pueden
unirse a los anticuerpos
anti-ADN de doble cadena
produciendo inmunocomplejos
solubles de pequeño
tamaño que no
activan el complemento101. El tratamiento con
este agente ha demostrado
reducciones significativas
en los títulos de
anti-ADN102. En un estudio
doble ciego, placebo
controlado en 230
pacientes con NL (clase
III, IV y V), el uso de
abetimus llevó a una
disminución en los títulos
de anti-ADN de doble
cadena y a un aumento en
los niveles de C3; sin
embargo, el número de
exacerbaciones renales no
difirieron significativamente
de las del grupo placebo.
En el análisis
de subgrupos se encontró
que pacientes con
anticuerpos anti-ADN de
alta afinidad tenían una
mejor respuesta
terapéutica con un 8% y 22% de
exacerbaciones en los
tratados con abetimus y
placebo, respectivamente103. Sin embargo, en un
estudio fase III, en el
que se incluyeron pacientes
con anticuerpos de alta
afinidad, el beneficio fue
menor con un 12% de
exacerbaciones en los pacientes
tratados con LJP 394
comparado con un
16% en los pacientes
tratados con placebo104.
Bloqueo
de la coestimulación de la célula T
Otra estrategia
terapéutica prometedora para
el tratamiento de la NL
es el bloqueo de las
interacciones entre las
células B y T y se basa en
la observación de que la
activación de las células
T requiere dos señales105. La primera señal se
da cuando el antígeno es
presentado al receptor
de la célula T en el
contexto de las moléculas del
complejo mayor de
histocompatibilidad clase II
en las células
presentadoras de antígeno. La segunda
señal se da por la
interacción de moléculas
coestimuladoras en los
linfocitos T y en las
células presentadoras de
antígeno106. El bloqueo
de esta segunda señal
coestimuladora produce
una interrupción de la
respuesta inmune, lo cual
lleva a un estado de
anergia. La expresión
aberrante de moléculas
coestimuladoras, la
disregulación en las
interacciones receptor
coestimulador-ligando y
la resultante expansión
de células B y T
autorreactivas contribuye a la
autotolerancia y
desarrollo del LES. Las moléculas
CD40:CD40L y CD28:B7 son
importantes elementos
coestimuladores43. Las estrategias
terapéuticas orientadas a
la inhibición de la
coestimulación de la
célula T son la inhibición
de la interacción de la
molécula coestimuladora
CD40 con el CD 40 ligando
(CD40L) y el bloqueo
de la interacción de la
molécula coestimuladora
CD28 con B7 con abatacept
o
belatacept.
Anticuerpo monoclonal
contra el CD40
ligando (BG9588 y
IDEC-113): el CD 40 se
encuentra en los
linfocitos B, células endoteliales
y células presentadoras
de antígeno. Este
interactúa con el CD40L
expresado en los
linfocitos T CD4
ayudadores activos; la interacción
entre CD40-CD40L lleva a
la proliferación
y diferenciación de los
linfocitos B y es necesaria
para la producción de
anticuerpos y de citocinas.
En un estudio abierto con
BG9588 (riplizumab)
se demostró una
disminución en la actividad
serológica del LES y
reducción de la proteinuria
en un 50%; sin embargo,
el estudio fue terminado
prematuramente por la
incidencia de eventos
tromboembólicos en los
pacientes tratados107.
Con respecto a IDEC-131,
no se demostró eficacia
clínica en LES a pesar de
ser seguro y bien
tolerado108.
CTLA4-Ig (Abatacept, belatacept):
este
agente biológico es una
proteína de fusión derivada
del dominio externo del
antígeno 4 de los
linfocitos T citotóxicos
(CTLA4) y de la porción Fc
de la IgG1. El CTLA-4,
expresado en las células T
activadas, es un receptor
de alta afinidad por CD
80 (B7-1) y CD 86 (B7-2),
los cuales se expresan
en células presentadoras
de antígenos y en células
B. El CTLA4-Ig interfiere
con la interacción de
CD86 y CD80 en los
linfocitos B con la molécula
estimuladora CD28 en los
linfocitos T y de esta
manera inhibe la
producción de anticuerpos43.
Actualmente, se
desarrolla un estudio piloto de
CLA4-Ig en combinación
con ciclofosfamida en
pacientes con NL109.
Bloqueo
del estimulador inmune natural
de los
linfocitos B (BlyS)
Otra alternativa
terapéutica dirigida contra la
célula B es la inhibición
de citocinas requeridas
para su funcionamiento.
El LymphoStat B o
Belimumab (anti-BlyS ab)
es un anticuerpo
monoclonal humanizado
cuyo mecanismo de acción
es la inactivación e
inhibición del estimulador
inmune natural de los
linfocitos B (BlyS)110. BlyS es
esencial para la
supervivencia y desarrollo de las
células B y sus niveles
se han encontrado elevados
en LES111. Los resultados preliminares de un estudio
clínico fase II de
pacientes lúpicos con moderada
actividad muestran
mejoría en los puntajes
de actividad y calidad de
vida112.
Terapia
no inmunosupresora de la NL
El tratamiento no
inmunosupresor es de gran
importancia, ya que
diferentes medidas como un
adecuado control de la
presión arterial y disminución
de la proteinuria
retardan el deterioro de
la función renal. En
pacientes con NL quiescente
y proteinuria
persistente, el uso de inhibidores de
la enzima convertidora de
la angiotensina y antagonistas
del receptor de la
angiotensina II trae
beneficios como la reducción
en la presión arterial
y la disminución de la
proteinuria113. Por lo tanto,
se recomienda el uso
temprano de estos agentes
en pacientes con NL que
no responden adecuadamente
al manejo inmunosupresor.
Además las
cifras de presión
arterial se deben mantener por
debajo de 120/80.
La dislipidemia debe ser
tratada como una
medida contra la
enfermedad aterosclerótica
acelerada, ya que la
enfermedad cardiovascular
se ha convertido en una
de las principales causas
de muerte en LES114, 115. Además de sus acciones
hipolipemiantes, las
estatinas también
tienen propiedades
inmunomoduladoras que
pueden ser útiles para el
control de la actividad
lúpica.
La osteoporosis inducida
por glucocorticoides,
otra preocupación en
pacientes con LES116, 117,
requiere un tratamiento
preventivo, como la prescripción
de sales de calcio y
suplementos de vitamina
D3; de hecho, incluso,
terapia antirresortiva
con bifosfonatos en casos
seleccionados.
Referencias
1. Cameron JS. Clinical manifestations of
lupus nephritis.
In: Rheumatology and the kidney, edited by
Adu D,
Emery P, Madaio M, New York, Oxford
University Press,
17-32, 2001.
2. Estes D, Christian CL. The natural
history of systemic
lupus erythematosus by prospective
analysis. Medicine
(Baltimore)
1971, 50: 85-95.
93
VOL. 16
No. 1 - 2009 ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA
3. Harvey A, Shulman LE, Tumulty AP, et
al. Systemic
lupus erythematosus: review of the
literature and
clinical analysis of 138 cases. Medicine
1954; 33:
291-337.
4. Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc
Nephrol 1999;
10: 413-424.
5. Cervera R, Khamastha MA, Font J, et al.
Morbidity
and mortality in systemic lupus
erythematosus during
a 10-year period. A comparison of early
and late
manifestations in a cohort of 1000
patients. Medicine
(Baltimore) 2003; 82: 299-308.
6. Mojcik CF, Klippel JH. End-stage renal
disease and
systemic lupus erythematosus. Am J Med
1996; 101:
100-107.
7. MacGowan JR, Ellis S, Griffiths M,
Isenberg DA.
Retrospective analysis of outcome in a
cohort of patients
with lupus nephritis treated between 1977
and 1999.
Rheumatology Oxford 2002; 41: 981-987.
8. Ginzler EM, Diamond HS, Weiner M, et
al. A
multicenter study of outcome in systemic
lupus
erythematosus: I. Entry variables as
predictors of
prognosis. Arthritis Rheum 1982; 25:
601-611.
9. Correia P, Cameron JS, Ogg CS, Williams
DG, Bewick
M, Hicks JA. End-stage renal failure in
systemic lupus
erythematosus with nephritis. Clin Nephrol
1984; 22:
293-302.
10.
Austin HA, Klippel JH, Balow JE, et al. Therapy of
lupus nephritis. Controlled trial of
prednisone and
cytotoxic drugs. N Engl Med 1986; 314:
614-619.
11. Gourley MF, Austin HA, Scott D, et al.
Methylprednisolone
and cyclophosphamide, alone or in
combination, in patients with lupus
nephritis. Ann
Intern Med 1996; 125: 549-557.
12. Boumpas DT, Austin HA 3rd, Vaughan EM,
Yarboro
CH, Klippel JH, Balow JE. Risk for
sustained
amenorrhea in patients with systemic lupus
erythematosus
receiving intermittent pulse
cyclophosphamide
therapy. Ann Intern Med 1993; 119:
366-369.
13. Radis CD, Kahl LE, Baker GL, et al.
Effects of
cyclophosphamide on the development of
malignancy
and on long-term survival of patients with
rheumatoid
arthritis. A 20-year follow up study.
Arthritis Rheum
1995; 38: 1120-1127.
14. Mok CC, Lau CS, Wong RW. Risk factors
for ovarian
failure in patients with systemic lupus
erythematosus
receiving cyclophosphamide therapy.
Arthritis Rheum
1998 May; 41(5): 831-837.
15.
Houssiau FA, Vasconcelos C, D´Cruz D, et al.
Immunosuppressive therapy in lupus
nephritis: The
Euro-Lupus nephritis trial, a randomized
trial of lowdose
versus high dose intravenous
cyclophosphamide.
Arthtitis Rheum 2002; 46: 2121-2131.
16. Chan TM, Li FK, Tang CSO, Wong RWS, et
al. Efficacy
of mycophenolate mofetil in patients with
diffuse
proliferative lupus nephritis. N Engl J
Med 2000; 343:
1156-1162.
17.
Contreras G, Pardo V, Leclerq B, et al. Sequential
therapies for proliferative lupus
nephritis. N Engl J
Med 2004; 350: 971-980.
18. Ginzler AM, Dooley MA, Aranow C, et
al. Mycophenolate
mofetil or intravenous cyclophosphamide
for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;
353: 2219-
2228.
19. Ong LM, Hooi LS, Lim TO, et al.
Randomized
controlled trial of pulse intravenous
cyclophosphamide
versus mycophenolate mofetil in the
induction therapy
of proliferative lupus nephritis.
Nephrology 2005; 10:
504-510.
20. Chan TM, Tse KC, Tang CS, Mok MY, Li
FK; Hong
Kong Nephrology Study Group. Long-term
study
of mycophenolate mofetil as continuous
induction
and maintenance treatment for diffuse
proliferative
lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2005;
16: 1076-
1084.
21. Chan TM. Lupus nephritis: induction
therapy. Lupus
2005; 14: s27-s32.
22. Contreras G, Tozman E, Nahar N, Metz
D. Maintenance
therapies for proliferative lupus nephritis:
mycophenolate mofetil, azathioprine and
intravenous
cyclophosphamide. Lupus 2005; 14: s33-s38.
23. Boumpas DT, Balow JE. Outcome criteria
for lupus
nephritis trials: a critical overview. Lupus 1998; 7: 622-
629.
24. Steinberg AD, Steinberg SC. Long-term
preservation
of renal function in patients with lupus
nephritis
receiving treatment that includes
cyclophosphamide
versus those treated with prednisone only.
Arthritis
Rheum 1991; 34: 945-950.
25. Boumpas DT, Austin HA, Vaughn EM, et
al. Controlled
trial of pulse of methylprednisolone
versus two
regimens of pulse cyclophosphamide in
severe lupus
nephritis. Lancet 1992; 340: 741-745.
26. Illei GG, Austin HA, Crane M, Collins
L, Gourley MF,
Yarboro CH, et al. Combination therapy
with pulse
cyclophosphamide plus pulse
methylprednisolone
improves long-term renal outcome without
adding
toxicity in patients with lupus nephritis.
Ann Intern
Med 2001; 135: 248-257.
27. Takada K, Illei GG, Boumpas DT.
Cyclophosphamide
for the treatment of systemic lupus
erythematosus.
Lupus 2001; 10: 154-161.
28. Illei GG, Takada K, Parkin D, et al.
Renal flares are
common in patients with severe
proliferative lupus
nephritis treated with pulse
immunosuppressive
therapy: long-term followup of a cohort of
145 patients
participating in randomized controlled
studies. Arthritis
Rheum 2002; 46: 995-1002.
29. Korbet SM, Lewis EJ, Schwartz MM, et
al. Factors
predictive of outcome in severe lupus
nephritis. Lupus
Nephritis Collaborative Study Group. Am J Kidney
Dis
2000; 35: 904-914.
30.
Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, et al. Early
response to immunosuppressive therapy
predicts good
renal outcome in lupus nephritis: lessons
from longterm
followup of patients in the Euro-Lupus
Nephritis
Trial. Arthritis Rheum 2004; 50:
3934-3940.
31. Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D,
et al. The
10-year follow-up data of the Euro-Lupus
Nephritis
Trial comparing low-dose versus high-dose
intravenous
cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2009 Jan
20.
[Epub ahead of print]
32.
D´Cruz D, Cuadrado MJ, Mujic F, Tungekar MF, Taub
N, Lloyd M, Khamasta MA, Hughes GR.
Immunosuppressive
therapy in lupus nephritis. Clin Exp
Rheumatol 1997; 15: 275-282.
33. Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GF,
Chadban SJ, Kerr
PG, Atkins RC. Treatment of diffuse
proliferative lupus
nephritis: a meta-analysis of randomized
controlled
trials. Am J Kidney Dis 2004; 43: 197-208.
34. Moroni G, Gallelli B, Quaglini S,
Banfi G, Rivolta E,
Messa P, Ponticelli C. Withdrawal of
therapy in patients
with proliferative lupus nephritis:
long-term follow-up.
Nephrol Dial Transplant 2006; 21:
1541-1548.
35. Chan TM, Li FK, Wong RWS, et al.
Sequential therapy
for diffuse proliferativa and membranous
lupus
nephritis: cyclophosphamide and
prednisolone
followed by azathioprine and prednisolone.
Nephron
1995; 71: 321-327.
36. Mok CC, Ying KY, Ng WL, Lee KW, To CH,
Lau CS,
Wong RW, Au TC. Long-term outcome of
diffuse
proliferative lupus glomerulonephritis
treated with
cyclophosphamide. Am J Med 2006; 119
(355): 25-33.
37. Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate
mofetil and its
mechanism of action. Immunopharmacology
2000;
47: 85-118.
38. Dayton JS, Lindsten T, Thompson CB,
Mitchell BS.
Effects of human T lymphocyte activation
on inosine
monophosphate dehydrogenase expression. J
Immunol 1994; 152: 984-991.
39. Eugui EM, Almquist SJ, Muller CD,
Allison AC.
Lymphocyte-selective cytostatic and
immunosuppressive
effects of mycophenolic acid in vitro:
role of
deoxyguanosine nucleotide depletion. Scand
J
Immunol 1991; 33: 161-173.
40. Hauser IA, Renders L, Radeke HH,
Sterzel RB,
Goppelt-Struebe M. Mycophenolate mofetil
inhibits
rat and human mesangial cell proliferation
by
guanosine depletion. Nephrol Dial
Transplant 1999;
14: 58-63.
41. Blaheta RA, Leckel K, Wittig B, et al.
Mycophenolate
mofetil impairs transendothelial migration
of
allogeneic CD4 and CD8 T-cells. Transplant
Proc
1999; 31: 1250-1252.
42. Lui SL, Chan LY, Zhang XH, et al.
Effect of
mycophenolate mofetil on nitric oxide
production and
inducible nitric oxide synthase gene
expression during
renal ischaemia-reperfusion injury.
Nephrol Dial
Transplant 2001; 16: 1577-1582.
43. Waldman M, Appel GB. Update on the
treatment of
lupus nephritis. Kidney Int 2006; 70:
1403-1412.
44. Bardsley-Elliot A, Noble S, Foster RH.
Mycophenolate
mofetil: a review of its use in the
management of solid
organ transplantation. BioDrugs 1999; 12:
363-410.
45. Flores-Suarez LF, Villa AR. Open
randomized trial
comparing mycophenolate mofetil versus
intravenous
cyclophosphamide as induction therapy for
severe
lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 15:
PO257, 2004.
46. Walsh M, James M, Jayne D, Tonelli M,
Manns BJ,
Hemmelgarn BR. Mycophenolate mofetil for
induction
therapy of lupus nephritis: a systematic
review and
meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2007;
2: 968-
975.
47. Zhu B, Chen N, Lin Y, et al.
Mycophenolate mofetil in
induction and maintenance therapy of
severe lupus
nephritis: a meta-analysis of randomized
controlled
trials. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:
1933-1942.
48. Moore RA, Derry S. Systematic review
and metaanalysis
of randomised trials and cohort studies of
mycophenolate mofetil in lupus nephritis.
Arthritis Res
Ther. 2006; 8: R182.
49. Neylan JF. Immunosuppressive therapy
in high-risk
transplant patients: dose-dependent
efficacy of
mycophenolate mofetil in African-American
renal
allograft recipients. U.S. Renal
Transplant Mycophenolate
Mofetil Study Group. Transplantation 1997
Nov
15; 64: 1277-1282.
50. Schweitzer EJ, Yoon S, Fink J, et al.
Mycophenolate
mofetil reduces the risk of acute rejection
less in
African-American than in Caucasian kidney
recipients.
Transplantation 1998; 27(65): 242-248.
51. Sinclair A, Appel G, Dooley MA, et al.
Mycophenolate
mofetil as induction and maintenance
therapy for
lupus nephritis: rationale and protocol
for the
randomized controlled Aspreva Lupus
Management
Study (ALMS). Lupus 2007; 12: 972-980.
52.
Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al.
Mycophenolate mofetil versus
cyclophosphamide for
induction treatment of lupus nephritis. J
Am Soc
Nephrol 2009; 20: 1103-1112.
53. Appel AS, Appel GB. An update on the
use of
mycophenolate mofetil in lupus nephritis
and other
primary glomerular diseases. Nat Clin
Pract Nephrol.
2009; 5: 132-142.
54. Boumpas DT, Balow JE. Outcome criteria
for lupus
nephritis trials: a critical overview.
Lupus 1998; 7: 622-
629.
55. Mok CC, Ying KY, Ng WL, et al.
Long-term outcome
of diffuse proliferativa
glomerulonephritis treated with
cyclophosphamide. Am J Med 2006; 119:
25-33.
56. Renal Disease Subcommitte of the
American College
of Rheumatology Ad Hoc Committee on
Systemic
Lupus Erythematosus Response Criteria. The
American
College of Rheumatology response criteria
for
proliferativa and membranous renal disease
in
systemic lupus erythematosus clinical
trials. Arthritis
Rheum 2006; 54: 421-432.
57. Gordon C, Jayne C, Adu D, et al.
European consensus
statement on the terminology used in the
management
of lupus glomerulonephritis. Lupus 2009;
18: 257-
263.
58. Mok CC. Prognostic factors in lupus
nephritis. Lupus
2005; 14: 39-44.
59. Chan TM, Tse KC, Tang CS, et al.
Long-term outcome
of patients with diffuse proliferative
lupus nephritis
treated with prednisolone and oral
cyclophosphamide
followed by azathioprine. Lupus 2005; 14:
265-272.
60. Mok CC, Ho CTK, Chan KW, et al. Outcome
and
prognostic indicators of diffuse
proliferative lupus
glomerulonephritis treated with sequential
oral
cyclophosphamide and azathioprine.
Arthritis Rheum
2002; 46: 1003-1013.
61. Jayne D, Passweg J, Marmont A, et al.
European
Group for Blood and Marrow
Transplantation;
European League Against Rheumatism
Registry:
Autologous stem cell transplantation for
systemic lupus
erythematosus.
Lupus 2004; 13: 168-176.
62.
Petri M, Jones RJ, Brodsky RA. High-dose cyclophosphamide
without stem cell transplantation in
systemic lupus erythematosus. Arthritis
Rheum 2003;
48: 166-173.
63. Petri M, Brodsky R, Jones R, Brodsky
I, Magder L. High
dose cyclophosphamide vs monthly
cyclophosphamide:
eighteen month results. [abstract] ACR
meeting
2005. (Abstract 1993).
64. Favre H, Miescher PA, Huang YP, et al.
Cyclosporin in
the treatment of lupus nephritis. Am J
Nephrol 1989;
9 (Suppl 1): 57-60.
65. Tam LS, Li EK, Leung CB, et al.
Long-term treatment
of lupus nephritis with cyclosporin A. QJM
1998; 91:
573-580.
66. Fu LW, Yang LY, Chen WP, et al.
Clinical efficacy of
cyclosporine A neural in the treatment of
paediatric
lupus nephritis with heavy proteinuria. Br
J Rheumatol
1998; 37: 217-221.
67. Dostal C, Tesar V, Rychlik I, et al.
Effect of 1 year
cyclosporine A treatment on the activity
and renal
involvement of systemic lupus
erythematosus: a pilot
study. Lupus 1998; 7: 29-36.
68. Ogawa H, Kameda H, Nagasawa H, et al.
Prospective
study of low-dose cyclosporine A in
patients with
refractory lupus nephritis. Mod Rheumatol
2007; 17:
92-97.
69. Mok CC, Tong KH, To CH, Siu YP, Au TC.
Tacrolimus
for induction therapy of diffuse
proliferative lupus
nephritis: an open-labeled pilot study.
Kidney Int 2005
Aug; 68: 813-817.
70. Toubi E, Kessel A, Shoenfeld Y.
High-dose intravenous
immunoglobulins: an option in the
treatment of
systemic lupus erythematosus. Hum Immunol
2005;
66: 395-402.
71. Ballow M. Mechanisms of action of
intravenous
immunoglobulin therapy and potential use
in
autoimmune connective tissue diseases. Cancer
1991;
68 (Suppl 6):1430-1436.
72. Zandman-Goddard G, Levy Y, Shoenfeld
Y. Intravenous
immunoglobulin therapy and systemic lupus
erythematosus. Clin Rev Allergy Immunol
2005; 29:
219-228.
73. Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Delignat
S, Mouthon L,
Weill B, Kazatchkine MD, et al.
Intravenous
immunoglobulin abrogates dendritic cell
differentiation
induced by interferon-alpha present in
serum from
patients with systemic lupus
erythematosus. Arthritis
Rheum 2003; 48: 3497-3502.
74. Boletis JN, Ioannidis JP, Boki KA,
Moutsopoulos HM.
Intravenous immunoglobulin compared with
cyclophosphamide
for proliferative lupus nephritis. Lancet
1999; 354: 569-570.
75. Levy Y, Sherer Y, George J, et al.
Intravenous
immunoglobulin treatment of lupus
nephritis. Semin
Arthritis Rheum 2000; 29: 321-327.
76. Winder A, Molad Y, Ostfeld I, et al.
Treatment of
systemic lupus erythematosus by prolonged
administration
of high dose intravenous immunoglobulins:
report of two cases. J Rheumatol 1993; 20:
495-498.
77. Lin CY, Hsu HC, Chiang H. Improvement
of
histological and immunological change in
steroid and
immunosuppressive drug-resistant lupus
nephritis by
high-dose intravenous gamma globulin. Nephron
1989;
53: 303-310.
78.
Rauova L, Lukak J, Levy Y, Rovensky J, Shoenfeld Y.
High-dose intravenous immunoglobulins for
lupus
nephritis- a salvage immunomodulation.
Lupus 2001;
10: 209-213.
79. Lewis EJ, Hunsicker LG, Lan SP, Rohde
RD, Lachin JM.
A controlled trial of plasmapheresis
therapy in severe
lupus nephritis.The Lupus Nephritis
Collaborative
Study Group. N Engl J Med 1992; 326:
1373-1379.
80. Wallace DJ, Goldfinger D, Pepkowitz
SH, Fichman M,
Metzger AL, Schroeder JO, et al.
Randomized
controlled trial of pulse/synchronization
cyclophosphamide/
apheresis for proliferative lupus
nephritis. J
Clin Apheresis 1998; 13: 163-166.
81. Danieli MG, Palmieri C, Salvi A, Refe
MC, Strusi AS,
Danieli G. Synchronized therapy and
high-dose
cyclophosphamide in proliferative lupus
nephritis. J
Clin Apheresis 2002; 17: 72-77.
82. Braun N, Erley C, Klein R, Kotter I,
Saal J, Risler T.
Immunoadsorption onto protein A induces
remission
in severe systemic lupus erythematosus.
Nephrol Dial
Transplant 2000; 15: 1367-1372.
83. Pfueller B, Wolbart K, Bruns A,
Burmester GR, Hiepe F.
Successful treatment of patients with
systemic lupus
erythematosus by immunoadsorption with a
C1q column:
a pilot study. Arthritis Rheum 2001; 44:
1962-1963.
84. Suzuki K. The role of immunoadsorption
using dextransulfat
cellulose columns in the treatment of
systemic
lupus erythematosus. Ther Apher 2000; 4:
239-243.
85. Stummvoll GH, Aringer M, Smolen JS,
Schmaldienst
S, Jimenez-Boj E, Horl WH, et al. IgG
immunoadsorption
reduces systemic lupus erythematosus
activity and proteinuria: a long term
observational
study. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1015-1021.
86. Bhat P P, Radhaskrishanan J. B
lymphocytes and lupus
nephritis: new insights into pathogenesis
and targeted
therapies. Kidney Int 2008; 73: 261-268.
87. Reff ME, Carner K, Chambers KS, Chinn
PC, Leonard
JE, Raab
R, et al. Depletion
of B cells in vivo by a
chimeric mouse human monoclonal antibody
to CD20.
Blood 1994; 83: 435-445.
88. Looney RJ, Anolik JH, Campbell D,
Felgar RE, Young
F, Arend LJ, et al. B cell depletion as a
novel treatment
for systemic lupus erythematosus: a phase
I/II doseescalation
trial of rituximab. Arthritis Rheum 2004;
50: 2580-2589.
89. Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki S,
Vigklis V, Fragiadaki
KG, Iniotaki A, Moutsopoulos HM. Remission
of
proliferative lupus nephritis following B
cell depletion
therapy is preceded by down-regulation of
the T cell
costimulatory molecule CD40 ligand: an
open-label
trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 501-513.
90. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte
O, Combe B,
Allanore
Y, Cantagrel A, et al. Tolerance and short
term efficacy of rituximab in 43 patients
with systemic
autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005;
64: 913-
920.
91. Smith KG, Jones RB, Burns SM, Jayne
DR. Long-term
comparison of rituximab treatment for
refractory
systemic lupus erythematosus and vasculitis:
Remission,
relapse, and re-treatment. Arthritis Rheum
2006; 54:
2970-2982.
92.
Vigna-Perez M, Hernández-Castro B, Paredes-
Saharopulos
O, Portales-Pérez D, Baranda L, Abud-
Mendoza
C, González-Amaro R. Clinical and
immunological effects of Rituximab in
patients with
lupus nephritis refractory to conventional
therapy: a
pilot study. Arthritis Res Ther 2006; 8:
R83.
93. Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ,
Edwards JC,
Ehrenstein M, Isenberg DA.B cell depletion
therapy in
systemic lupus erythematosus: long-term
follow-up and
predictors of response. Ann Rheum Dis
2007; 66:
1259-1262.
94. Gunnarsson I, Sundelin B, Jónsdóttir
T, Jacobson SH,
Henriksson EW, van Vollenhoven RF.
Histopathologic
and clinical outcome of rituximab
treatment in patients
with cyclophosphamide-resistant
proliferative lupus
nephritis. Arthritis Rheum 2007; 56:
1263-1272.
95. Tanaka Y, Yamamoto K, Takeuchi T,
Nishimoto N,
Miyasaka
N, Sumida T, Shima Y, Takada K, Matsumoto
I, Saito K, Koike T. A multicenter phase
I/II trial of
rituximab for refractory systemic lupus
erythematosus.
Mod Rheumatol 2007; 17: 191-197.
96. Boletis JN, Marinaki S, Skalioti C,
Lionaki SS, Iniotaki
A, Sfikakis PP. Rituximab and
mycophenolate mofetil
for relapsing proliferative lupus
nephritis: a long-term
prospective study. Nephrol Dial Transplant
2009 Jan
29. [Epub ahead of print].
97. Cartron G, Dacheux L, Salles G,
Solal-Celigny P, Bardos
P,
Colombat P, et al. Therapeutic
activity of
humanized anti-CD20 monoclonal antibody
and
polymorphism in IgG Fc receptor Fc gamma
RIIIa
gene. Blood 2002; 1(99): 754-758.
98. Bertsias G, Boumpas DT. Update on the
management
of lupus nephritis: let the treatment fit
the patient.
Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 464-472.
99. Dorner T. Crossroads of B cell
activation in
autoimmunity: rationale of targeting B
cells. J
Rheumatol Suppl 2006; 77: 3-11.
100.Dorner T, Kaufmann J, Wegener WA, Teoh
N,
Goldenberg DM, Burmester GR. Initial
clinical trial of
epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody)
for
immunotherapy of systemic lupus
erythematosus.
Arthritis Res Ther 2006; 8: R74.
101.Abetimus. Abetimus sodium, LJP 394.
BioDrugs 2003;
17: 212-215.
102.Weisman MH, Bluestein HG, Berner CM,
et al. Reduction
in circulating dsDNA antibody titer after
administration
of LJP 394. J Rheumatol 1997; 24: 314-318.
103.Strand V, Aranow C, Cardiel MH,
Alarcón-Segovia D,
Furie R, Sherrer Y, et al. Improvement in
health-related
quality of life in systemic lupus
erythematosus patients
enrolled in a randomized clinical trial comparing
LJP
394 treatment with placebo. Lupus 2003;
12: 677-686.
104.Alarcon-Segovia D, Tumlin JA, Furie
RA, McKay JD,
Cardiel MH, Strand V, et al. LJP 394 for
the prevention
of renal flare in patients with systemic
lupus
erythematosus: results from a randomized,
doubleblind,
placebo-controlled study. Arthritis Rheum
2003;
48: 442-454.
105.Chambers CA, Allison JP.
Co-stimulation in T cell
responses. Curr Opin Immunol 1997; 9:
396-404.
106.Salomon B, Bluestone JA. Complexities
of CD28/B7:
CTLA-4 costimulatory pathways in
autoimmunity and
transplantation. Annu Rev Immunol 2001;
19: 225-
252.
107.Boumpas DT, Furie R, Manzi S, Illei
GG, Wallace DJ,
Balow JE, et al. A short course of BG9588
(anti-CD40
ligand antibody) improves serologic
activity and
decreases hematuria in patients with
proliferative lupus
glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2003;
48: 719-
727.
108.Kalunian KC, Davis Jr JC, Merrill JT,
Totoritis MC,
Wofsy D. Treatment of systemic lupus
erythematosus
by inhibition of T cell costimulation with
anti-CD154:
a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial.
Arthritis Rheum 2002; 46: 3251-3258.
109.Davidson A, Diamond B, Wofsy D, Daikh
D. Block
and tackle: CTLA4Ig takes on lupus. Lupus
2005; 14:
197-203.
110.Furie R, Stohl W, Ginzler EM, Becker
M, Mishra N,
Chatham W, et al. Biologic activity and
safety of
belimumab, a neutralizing
anti-B-lymphocyte
stimulator (BLyS) monoclonal antibody: a
phase I trial
in patients with systemic lupus
erythematosus. Arthritis
Res Ther 2008; 10: R109.
111.Gross JA, Johnston J, Mudri S,
Enselman R, Dillon
SR, Madden K, et al. TACI and BCMA are
receptors
for a TNF homologue implicated in B-cell
autoimmune
disease. Nature 2000; 404: 995-999.
112.Furie RLJ, Merrill JT, Petri M, et al.
LBSLO2 Study Group.
Multiple SLE disease activity measures in
a multi-center
phase 2 SLE trial demonstrate belimumab
(fully human
monoclonal antibody to B-lymphocyte
stimulator (BLYS)
improves or stabilizes SLE activity. Ann
Rheum Dis
2006; 65: 63.
113.Tse KC, Li FK, Tang S, Tang CS, Lai
KN, Chan TM.
Angiotensin inhibition or blockade for the
treatment
of patients with quiescent lupus nephritis
and
persistent proteinuria. Lupus 2005; 14:
947-952.
114.Hahn BH. Systemic lupus erythematosus
and
accelerated atherosclerosis. N Engl J Med
2003; 349:
2379-2380.
115.Bruce IN, Gladman DD, Urowitz MB.
Premature
atherosclerosisin systemic lupus
erythematosus. Rheum
Dis Clin North Am 2000; 26: 257-278.
116.Houssiau FA, Lefebvre C, Depresseux G,
Lambert M,
Devogelaer
JP. Nagant de Deuxchaisnes: Trabecular
and cortical bone loss in systemic lupus
erythematosus.
Br J Rheumatol 1996; 35: 244-247.
117.Jardinet D, Lefebvre C, Depresseux G,
Lambert M,
Devogelaer JP, Houssiau FA. Longitudinal
analysis of
bone mineral density in pre-menopausal
female
systemic lupus erythematosus patients:
Deleterious role
of glucocorticoid therapy at the lumbar
spine.
Rheumatology 2000; 39:
389-392.
