Migalastat y enfermedad de Fabry 
El tratamiento de los pacientes con enfermedad de Fabry se centra principalmente en reemplazar la enzima faltante o deficiente (alfa-galactosidasa A). La terapia de reemplazo enzimático (ERT) está limitada por las reacciones de infusión y el desarrollo de anticuerpos contra el fármaco. El clorhidrato de Migalastat es una chaperona farmacológica oral que se une y estabiliza las formas mutantes específicas de la alfa-galactosidasa y es una terapia alternativa potencial. En un ensayo doble ciego, 67 pacientes con enfermedad de Fabry que no estaban en ERT fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con migalastat o placebo durante seis meses, seguido por migalastat abierto durante hasta 18 meses [2]. Aunque se requería que los pacientes inscritos tuvieran formas mutantes de alfa-galactosidasa que fueran adecuadas para migalastat, sólo se confirmó que 50 de los 67 pacientes tenían mutaciones susceptibles. A los seis meses, no hubo diferencias en el criterio de valoración primario, definido como el porcentaje de pacientes con una reducción ≥50 por ciento en el número de inclusiones de Gb3 por capilar intersticial renal. Sin embargo, en un análisis secundario de los 50 pacientes confirmados para tener mutaciones migalastat adecuadas, hubo una mayor reducción en el número medio de inclusiones de Gb3 por capilar intersticial renal en pacientes tratados con migalastat en comparación con placebo. Todavía se necesitan estudios adicionales que evalúen los resultados a largo plazo en pacientes con mutaciones tolerables. Migalastat ha sido aprobado para su uso en Europa, pero no en los Estados Unidos.

Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento.

 Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. 

Josep M. Campistol1, Manuel Arias2, Gema Ariceta3, Miguel Blasco1, Mario Espinosa4,
Josep M. Grinyó5, Manuel Praga6, Roser Torra7, Ramón Vilalta3, Santiago Rodríguez de Córdoba8
1 Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona
2 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
3 Servicio de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitari Materno-Infantil Vall d'Hebrón. Barcelona
4 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
5 Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona
6 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
7 Enfermedades Renales Hereditarias. Fundació Puigvert. Barcelona
8 Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid

RESUMEN

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica
definida por la tríada anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia
e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones
subyacentes están mediadas por un proceso de microangiopatía
trombótica (MAT) sistémica. El SHU atípico (SHUa)
es un subtipo de SHU en el que los fenómenos de MAT son
consecuencia de la pérdida de regulación de la vía alternativa
del complemento sobre las superficies celulares de causa
genética. El SHUa es una enfermedad ultra-rara que, pese al
tratamiento estándar con terapia plasmática, frecuentemente
evoluciona a la insuficiencia renal crónica terminal, con
elevada mortalidad. En los últimos años, se ha establecido el
papel clave que desempeña el sistema del complemento en
la inducción de daño endotelial en los pacientes con SHUa,
mediante la caracterización de múltiples mutaciones y polimorfismos
en los genes que codifican determinados factores
del complemento. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal
que inhibe la fracción terminal del complemento bloqueando
la formación del complejo de ataque de membrana. En
estudios prospectivos en pacientes con SHUa su administración
ha demostrado la interrupción rápida y sostenida del
proceso de MAT, con mejorías significativas de la función renal
a largo plazo y con una reducción importante de la necesidad
de diálisis o terapia plasmática. En el presente documento
se revisan y actualizan los diversos aspectos de interés
de esta enfermedad, con especial atención a cómo los recientes
avances diagnósticos y terapéuticos pueden modificar el
tratamiento de los pacientes con SHUa.

INTRODUCCIÓN

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica
que se define por la tríada anemia hemolítica microangio
pática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda1.
Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la
aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica,
que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose
engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz
vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por
una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina
Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes
productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo
que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así
mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras
enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes
o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como
consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del
sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas,
lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos
de MAT sistémica2. Este tipo de SHU se denomina
SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de
mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del
SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado
con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más
del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis
o presentan daño renal permanente durante el año siguiente
al diagnóstico3.
Los recientes avances en la caracterización del componente
genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples
mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas
proteínas del complemento) han permitido establecer que
el daño endotelial producido por el complemento es un factor
crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la
inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos
pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en
Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris
®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos)4,
un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo
la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina
proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante
de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa5. En estudios
prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha
demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus
consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas
y de la función renal significativas6-9.
Con el objetivo de elaborar pautas actualizadas para el diagnóstico
y el tratamiento del SHUa, los días 2 y 3 de febrero
de 2012 se realizó una conferencia de consenso en Barcelona,
que reunió a expertos clínicos e investigadores en el
campo de las MAT. Tomando como base las evidencias
científicas publicadas y la experiencia clínica, se abordaron
diversos aspectos de interés de la enfermedad, como la clasificación
etiológica de las MAT, la fisiopatología del SHUa
y el diagnóstico diferencial, y se realizaron recomendaciones
para el tratamiento del paciente con SHUa. En el presente
documento se recogen las principales conclusiones de
dicha reunión.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS
MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y
capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación
de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales,
ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y
material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios
ocluyendo las luces vasculares1 (figura 1). Existen dos
entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria,
de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica
trombocitopénica (PTT) y el SHU.
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una
deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de
ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a
ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática
encargada de fragmentar los multímeros ultralargos
del factor de von Willebrand10. Dicha deficiencia puede ser
de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de
tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes
en tratamiento con antiagregantes plaquetarios)11.
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección
entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU
típico/STEC [VTEC]-SHU)2. La toxina Shiga ejerce un efecto
lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando
diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo
de MAT2. Clínicamente suele debutar con dolor abdo-
minal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal
agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es
< 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el
80 % de los pacientes12, 13.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos
de MAT son consecuencia de la desregulación de la
vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares.
Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos
que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras
del complemento o que aumenten la función de
proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema
del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes)
no se controla adecuadamente y provoca daño
endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes
con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones
en una o más proteínas del complemento en un 50 %
de ellos14-21, aunque no se descarta que en el resto exista también
un componente genético o ambiental que determine la
alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable
el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del
complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa22.
A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único,
el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de
la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio
de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de
los pacientes no recuperan la función renal3,14,15.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética
del complemento, existen otras muchas entidades clínicas
y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU
o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian
con aciduria metilmalónica23 o, más frecuentemente (5 % de
los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos
de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima
neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie
celular y originan el fenómeno de MAT24, o bien por
infección por virus H1N125. En adultos se han descrito casos
de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos,
inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus],
inhibidores de la mTOR [mammalian target of
rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de
crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o
anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna,
el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo
o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico,
esclerodermia y síndrome antifosfolípido)26.
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica
de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más
de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT,
dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha
descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU
y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo
pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento27,28
sentido,
la figura 2 representa el potencial solapamiento que
puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo
de discusión principal de este documento es la actualización
del SHUa mediado por alteraciones en la regulación
del complemento, en los siguientes apartados únicamente
se hace referencia a esta entidad.

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO:
ENTIDAD CLÍNICA

Epidemiología
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen
muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo
limitados los conocimientos de la epidemiología real de la
enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene
una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes29. En
Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se
ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes
de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la
EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede
ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores
de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes,
aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida14,15. El inicio
de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años
(60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con
cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece
en la edad adulta)14,16.

Clínica

El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 %
de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con
anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal
conservada14. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia
hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia
y fracaso renal agudo1. Los niveles altos de lactato
deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina
y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de
hemólisis intravascular3. Se observa hematuria, proteinuria
y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia
de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión
vascular, es frecuente1.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a
los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce
a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro,
corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica
la aparición frecuente de síntomas extrarrenales14,15. Los más frecuentes
son los de tipo neurológico (48 %)30, incluyendo irrita-
bilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía,
accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o
coma1,15,30,31. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un
3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con
muerte súbita15,32. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca
y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas22,30,33,34,
así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales
(colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal)
15,22,31,35. La variabilidad de la sintomatología dificulta el
diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.

Fisiopatología

El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas
plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares,
es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento
de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos
y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera
de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa)
conlleva la formación de complejos multiproteicos
con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando
C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente
a las superficies responsables de la activación del
complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares
y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo
de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además,
el C3b amplifica exponencialmente la activación del
complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas36.
Para evitar que la activación del complemento lo consuma
totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b
se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células
propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso,
como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP)
y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas
e inducen la degradación de C3b. En consecuencia,
en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen ba-
jos y cuando se activa el complemento su depósito se limita
a las estructuras responsables de esa activación.
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes
con SHUa son portadores de mutaciones en genes del
complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen
de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I
del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD],
gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3])37-46
que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa
(tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis
del complemento y sobre superficies celulares evitando el
daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas
con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo
la protección de las superficies celulares al daño accidental
producido por la activación del complemento, pero no
afectan la regulación del complemento en plasma47. La conclusión
de estos estudios funcionales en mutantes de FH es
que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el
complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad
del complemento sobre las superficies celulares propias.
El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con
SHUa encontradas en otros genes del complemento, como
MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipa-
das en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación
de la activación del complemento sobre las superficies
celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución
en la actividad de las proteínas reguladoras o a una
actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así,
mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina
(THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su
función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento
(FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos
anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias
similares a las de las mutaciones en FH48,49. Su papel
en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido,
pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias
de la enfermedad. El título de anticuerpos puede
disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al
inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones
en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente,
siendo habitual que en familias con mutaciones
identificadas solo algunos de los portadores desarrollen
SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también
una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados
portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere
que deben de existir factores adicionales (genéticos y
ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la
enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento
en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación
casos-controles utilizando polimorfismos genéticos
en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a
lo largo del genoma humano han identificado que algunas
variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan
la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla
2)41,50,51. Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta
un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en
más de un gen del complemento, indican que la coincidencia
de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante
para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits)51.
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas,
en el inicio del SHUa participan también factores ambientales
desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente
predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada
del complemento sobre las superficies celulares ante una
situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura.
Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el
50-80 % de los pacientes14,15,33, especialmente los del tracto respiratorio
superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por
gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de
los casos15 (incluyendo diarrea por STEC14,15,22). En mujeres, el
embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa15,28.
Pronóstico
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con
SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general,
los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un
peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes,
con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal
crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del
50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los
pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a
IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo,
3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen
o presentan IRCT1.
Recurrencia del síndrome hemolítico urémico
atípico tras el trasplante renal
Los resultados del trasplante renal (TR) en los pacientes con
IRCT por SHUa se han visto limitados históricamente por el elevado
porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante
(~50 %; tasa de pérdida del injerto: 80-90 %52,53), aunque los resultados
varían en función de la mutación existente. Las mutaciones
en FH se asocian con un mayor riesgo de recurrencia o
pérdida del injerto tras el TR (75-90 %), siendo el riesgo elevado
también con las mutaciones en C3 y FI (40-80 %; tabla 3)15,35,40,54.
Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes
con mutaciones en FB, pero en todos los casos publicados se
observó recurrencia del SHUa y pérdida del injerto41,55. En general,
los factores plasmáticos del complemento involucrados en el
SHUa son de síntesis principalmente hepática, por lo que los pacientes
con mutaciones en los genes del complemento que codifican
estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el
TR, porque continúan produciendo factores disfuncionales. El
MCP, por su parte, es una proteína transmembrana altamente expresada
en el riñón y, consecuentemente, el TR puede corregir el
defecto aportando MCP no alterado en el injerto. Más del 80 %
de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia
del SHUa tras el TR, siendo la tasa de supervivencia a largo
plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas33,52,53.
El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con
mutaciones en THBD56 o con anticuerpos anti-FH no está bien
establecido, aunque en estos últimos parece que la recurrencia se
relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos22,57.

DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO
URÉMICO ATÍPICO

 Debido a la rápida evolución y gravedad
de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico
un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como
objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de
medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico
etiológico.
En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia
de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm3 o descenso > 25 %
desde el inicio3) y hemólisis microangiopática (hemoglobina
< 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos
pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden
presentar un test de Coombs directo positivo]24, LDH elevada,
descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos3,56).
Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en
la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia
o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es
diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida58.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica,
un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o
hematuria3,14,54 son indicativos de la disfunción renal. En pacientes
pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico.
En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse
ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar
otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación
de biopsia debe valorarse individualizadamente en los
pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia
familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así
como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo
que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que
los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son
específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial1.
Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en
criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba
la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación
neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 %
de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un
50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas30,59.
Tampoco la clínica permite diferenciar entre
STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de
SHUa se inician tras una gastroenteritis15 o presentan diarrea35
(síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC
en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU27, mientras
que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de
que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el
resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia
SHUa60, siendo necesario realizar pruebas adicionales para
descartar MAT secundarias.
TRATAMIENTOS FRENTE AL SÍNDROME HEMOLÍTICO
URÉMICO ATÍPICO
Terapia plasmática
Las dos modalidades de TP son la infusión de plasma (IP) y el
recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma
fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma)
con reguladores del complemento funcionales61. En el RP
se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo
que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras
del complemento funcionales, sino que también se eliminan
los inhibidores solubles del complemento disfuncionales
endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen.
Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH
y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan
en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria.
Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los
episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva
de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según
la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser
ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo
de FH62. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes
con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no
circulante anclada a la membrana celular, observándose que
prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un
episodio de SHUa independientemente del uso de TP15.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP
ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el
SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas
que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU. La
tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional
de TP en pacientes con SHUa (International Registry of
Recurrent and Familial HUS/TTP), que incluye a 273 pacientes
diagnosticados entre 1996 y 200715. En dicho registro se
observa que con la TP las tasas de recuperación completa hematológica
y renal son en general inferiores al 50 % (con la
excepción de los pacientes con mutaciones en THBD y
MCP), siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes
con mutaciones en FH y FI (5 % y 12,5 %)15. La mortalidad/
evolución a IRCT es globalmente elevada, observándose
en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI. Ciertas observaciones
indican que el RP intensivo precoz es crucial para
el rescate del SHUa y que su mantenimiento puede prevenir
la recurrencia de la enfermedad y la IRCT14,61, pero se desconoce
el esquema de manejo más eficaz y su impacto a largo
plazo sobre la función renal.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado
que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede
mejorar los resultados22,63,64. En estos casos, un título elevado
de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de
recaída y de secuelas renales22.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia,
la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia
son complicaciones potenciales de la IP. Las principales
complicaciones del RP son la obstrucción de la vía
venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %)65, cuya frecuencia
es más elevada en los pacientes pediátricos65.
Eculizumab
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado
que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad,
bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación
del complejo C5b-9 del complemento terminal
(complejo de ataque de membrana) (figura 3)5. En el SHUa
la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva
una activación incontrolada de este que provoca daño
en estructuras propias mediante la formación del complejo de
ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento
terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente
el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes
con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al
fármaco (tabla 6)31,35,54,66-84.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido
evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos,
multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de
duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o
recurrente tras el TR85,86. Uno incluyó 17 pacientes resistentes
a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002)85 y el otro 20 pacientes
en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio
C08-003)86. Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones
fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI8.
Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y
uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en
10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios
la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacien-
tes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-
FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta
fue también similar independientemente del tipo de mutaciones
identificadas. A los 6 meses de tratamiento con
eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones
consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del
76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos.
Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución
de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones
de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una
reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para
MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6
y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001).
Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente
en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2,
p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80
% de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio
del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este.
Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los
primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un
mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses
(+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En
los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas)
la mejoría de la función renal se mantuvo6-9. En relación con los
niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron
significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron
efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos
adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno
venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de
acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria
meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados
contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el
tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse
ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en
ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos
tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab
durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 %
de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se
mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones
para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El
FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y
en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos
más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e
infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug
Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y
Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el
tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco
en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente
el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación
aprobada autoriza su uso en primera línea. A
continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento
del SHUa realizadas por los autores del presente documento
a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

Recomendaciones de tratamiento
Considerando las dificultades técnicas de la realización de
TP en pacientes pediátricos (por el tamaño corporal), así
como sus potenciales complicaciones, el uso precoz de
eculizumab en esta población está especialmente indicado,
evitando la realización de RP. En consecuencia, ante la
sospecha fundada de SHUa en un paciente pediátrico, se
recomienda iniciar precozmente la administración de eculizumab
como tratamiento de elección en primera línea (figura
5). En los pacientes adultos con sospecha de SHUa,
se recomienda iniciar precozmente eculizumab. En caso de
que el inicio del fármaco pudiera demorarse, deberán realizarse
RP precoces e intensos hasta su introducción62.
Previamente, es necesario vacunar a todos los pacientes
frente a Neisseria meningitidis (preferentemente con vacunas
tetravalentes conjugadas frente a los serotipos A, C,
Y y W135). En el supuesto de que la administración de
eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respues-
ta vacunal, podrá iniciarse el tratamiento con eculizumab
e instaurar profilaxis antibiótica4 frente a Neisseria meningitidis
según el protocolo del hospital. Considerando
la frecuencia más elevada de infección invasiva por meningococo
en pacientes pediátricos, y la ausencia de protección
contra el serotipo B (que es el más prevalente en
la actualidad tras la vacunación sistemática de la población
contra otros serotipos), se recomienda mantener a
este grupo de edad con profilaxis antibiótica con penicilina
o amoxicilina asociada al tratamiento con eculizumab2.
En pacientes adultos, se recomienda mantener profilaxis
antibiótica mientras se administre eculizumab
según criterio médico y valoración individualizada del
paciente. En pacientes pediátricos la vacunación frente
Haemophilus influenzae y neumococo es también necesaria,
así como seguir estrictamente las recomendaciones
locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para
cada grupo de edad.
En caso de respuesta positiva al eculizumab, se recomienda
continuar el tratamiento de forma crónica, tal y como
aconseja la ficha técnica del fármaco4. Actualmente no es
posible realizar recomendaciones sobre la duración más
adecuada del tratamiento, aunque a medida que aumente
la experiencia con el fármaco es posible que en el futuro
pueda valorarse en algún caso su retirada en pacientes de
bajo riesgo de forma individualizada. En los pacientes en
los que se retire el fármaco por indicación clínica, deberá
realizarse una estrecha monitorización durante un mínimo
de 12 semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas
de MAT4. En estos casos deberá valorarse la reintroducción
de eculizumab y/o la realización de RP4.
Cuando se considere la realización de TP en un paciente con
SHUa, deberá valorarse preferiblemente el RP con reposición
de FFP (1,5 por volumen de plasma [60-75 ml/kg] por
sesión). Deberían realizarse sesiones hasta la normalización
de las plaquetas, cese de la hemólisis y mejoría sostenida de
la función renal durante varios días. Posteriormente, se
aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las dos semanas
siguientes y 3 sesiones semanales durante dos semanas
más, debiéndose valorar individualizadamente la continuación
del tratamiento2,62.
En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento
con TP, se recomienda el uso concomitante de inmunosupresión22,57,63,64.
La respuesta al tratamiento en estos casos debería
monitorizarse con la evolución del título de anticuerpos57.
En caso necesario, se instaurarán medidas de soporte para
controlar la hipertensión y la volemia del paciente. Para el
tratamiento de la anemia se valorarán transfusiones de
concentrados de hematíes y/o el uso de factores estimulantes
de la eritropoyesis. Las transfusiones de plaquetas deberán
limitarse a plaquetopenias severas (< 30.000/mm3)
o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave o
previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado,
ya que pueden empeorar el fenómeno de MAT. Se deberá
además intentar identificar y tratar los posibles agentes
desencadenantes del SHUa. Se recomienda que los pacientes
pediátricos con SHUa sean transferidos a centros especializados
de nefrología pediátrica, con personal experimentado
y Unidad de Cuidados Intensivos pediátricos,
para garantizar su tratamiento adecuado.
Recomendaciones para el trasplante en pacientes
con síndrome hemolítico urémico atípico
Valoración previa
En un paciente con IRCT por SHUa candidato a TR, es necesario
realizar un exhaustivo estudio para determinar los niveles
plasmáticos de C3, C4, FH, FI y FB, así como la expresión
de MCP en leucocitos periféricos35. Deberá realizarse
además un estudio genético completo para detectar mutaciones
del complemento conocidas (y polimorfismos de riesgo),
junto con un cribado para anticuerpos anti-FH35. Basándose
en todo ello, deberá valorarse individualizadamente la indicación
de un TR y el tratamiento concomitante asociado al
TR, según el riesgo de recurrencia del SHUa.
Clásicamente, se ha considerado contraindicada la donación
de vivo en los pacientes con SHUa (especialmente en
pacientes con mutaciones de riesgo) debido a las elevadas
tasas de recurrencia de la enfermedad y de pérdida del injerto,
así como por el riesgo de que el donante tenga mutaciones
en el complemento no detectadas que le condicionen
el desarrollo de un SHUa1,53,87. Actualmente, los
avances realizados en el campo del diagnóstico genético
y la introducción de eculizumab probablemente permitan
considerar individualizadamente la donación de vivo en
casos seleccionados. En los donantes relacionados deberá
realizarse un estudio genético-molecular completo. Como
regla general, solo debe considerarse llevar a cabo el trasplante
si se han identificado mutaciones en el receptor,
documentadas como mutaciones SHUa, y que estas mutaciones
no estén presentes en el potencial donante.
Tratamiento y profilaxis de la recurrencia del síndrome
hemolítico urémico atípico tras el trasplante
El tratamiento de la recurrencia de la enfermedad en un paciente
trasplantado renal por SHUa deberá realizarse en los
mismos términos que en el SHUa de riñones nativos, mediante
la instauración precoz de eculizumab6-9,35,54,70,71,75,88, valorando
siempre la utilidad y conveniencia de los RP. En la figura
6 se presenta un algoritmo de manejo de las principales causas
de MAT en el TR.
Antes de la existencia de eculizumab, no se podía recomendar
la realización de un TR aislado en pacientes con IRCT secundaria
a SHUa en diálisis que presentaban un alto riesgo
de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante (pacientes
con mutaciones de riesgo y/o con episodios recidivantes de
SHUa). En los últimos años, se han publicado algunas experiencias
iniciales positivas con el uso de eculizumab profiláctico
en pacientes pediátricos con mutación en FH previo a un
TR de donante cadáver72-74,89, sugiriendo que el TR asociado
con el uso preventivo de eculizumab representa una opción
terapéutica indicada en estos pacientes. Recientemente, se ha
publicado una serie de 9 pacientes tratados de forma profiláctica
con eculizumab para prevenir la recurrencia del SHUa en
el pos-TR88. Se trata de 6 casos pediátricos y 3 adultos con diferentes
mutaciones en la vía alternativa del complemento (5
en FH, 1 en C3 y 3 pacientes con reorganización genómica
no homóloga entre los genes de CFH y CFHR1). Dos pacientes
recibieron RP pos-TR y posteriormente se transfirieron a
eculizumab, 2 pacientes recibieron eculizumab desde la semana
previa al trasplante (donante vivo no relacionado, urgencia
en donante cadáver) y los 5 restantes recibieron eculizumab
desde el postrasplante inmediato. Excepto un caso en
que una trombosis temprana llevó a la pérdida del injerto, los
8 casos restantes han presentado una evolución favorable sin
recurrencias tras un seguimiento medio de 14,5 meses (creatinina
media: 71,6 ± 44,8 μmol/l). En este sentido, las recientes
guías del grupo de estudio francés del SHUa presentan recomendaciones
sobre el uso profiláctico de eculizumab en
pacientes con IRCT secundaria a SHUa candidatos a TR90.
Por otra parte, en niños con SHUa con ciertas mutaciones en
factores del complemento de síntesis hepática (FH, FB o FI)
se ha realizado trasplante hepatorrenal o hepático aislado, con
objeto de corregir las consecuencias del defecto genético y
la recurrencia de la enfermedad. Esta estrategia,
combinada con la administración perioperatoria de plasma
(para aportar suficiente factor del complemento funcional
hasta que el injerto hepático recupera su función de síntesis)
o de eculizumab, ha resultado exitosa en varios casos
publicados, observándose una buena función hepática y la
ausencia de recurrencia del SHUa hasta el seguimiento actual91-
95. No obstante, es preciso evaluar el riesgo y la potencial
morbimortalidad relacionada con estos procedimientos,
así como los posibles efectos secundarios de la
inmunosupresión a largo plazo en los pacientes trasplantados.
Por otra parte, se desconoce aún si la minoritaria síntesis
extrahepática de FH (en tejido adiposo, renal y en células
monocíticas) puede inducir la recurrencia del SHUa
en el postrasplante2.
En relación con la inmunosupresión, teniendo en cuenta que
los inhibidores de la calcineurina pueden relacionarse con
el desarrollo de MAT postrasplante debido a su efecto nefrotóxico,
se recomienda hacer un uso cauteloso de estos
fármacos en los pacientes trasplantados por SHUa. Para
ello, puede valorarse la instauración de un pauta libre de inhibidores
de la calcineurina basada en belatacept y/o inhibidores
de mTOR, según el riesgo inmunológico del paciente,
aunque no existen datos concluyentes en la literatura
sobre la mejor estrategia inmunosupresora en la población
de riesgo.

CONCLUSIONES

• El SHUa está causado por una desregulación de origen
genético de la activación de la vía alternativa del sistema
del complemento sobre superficies celulares, que condiciona
el desarrollo de MAT sistémica. En los últimos años
se han caracterizado múltiples mutaciones y polimorfismos
en los genes de ciertos factores del complemento que
se relacionan con dicha desregulación.
• Clínicamente se caracteriza por la tríada anemia hemolítica
microangiopática no inmune, trombocitopenia y disfunción
renal aguda, asociada con manifestaciones extrarrenales
frecuentemente. El pronóstico varía en función de la
mutación presente, aunque en general se suele asociar con
una elevada mortalidad o con la evolución a IRCT, pese al
tratamiento estándar con TP. La recurrencia del SHUa tras
el TR es elevada.
• Ante un cuadro clínico sugestivo de MAT, el diagnóstico deberá
orientarse hacia SHUa si la prueba de toxina Shiga/STEC
es negativa, la actividad plasmática de ADAMTS13 > 5 % y
se descartan formas secundarias de SHU.
• Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la
activación del C5 y la formación del complejo de ataque
de membrana, responsable del desarrollo de daño en estructuras
propias en el SHUa. En estudios prospectivos en
pacientes con SHUa, eculizumab interrumpió eficazmente
el proceso de MAT, asociándose a largo plazo con me
jorías significativas hematológicas y de la función renal.
• La FDA, la EMA y la Agencia Española del Medicamento
han aprobado eculizumab para el tratamiento del
SHUa, autorizándose su uso en primera línea. Los autores
del presente documento recomiendan su uso precoz
tanto en pacientes con sospecha clínica de SHUa en riñones
nativos como en pacientes con recurrencia del SHUa
tras el TR.

 Protocolo de recogida de muestras para la
realización de estudios del complemento en pacientes
con síndrome hemolítico urémico atípico

Si las muestras van a enviarse a un laboratorio de referencia,
lo mejor es contactar con el laboratorio antes y seguir sus
instrucciones sobre las muestras que necesitan para realizar
los ensayos.
Si no se dispone de un laboratorio de referencia y lo que se
pretende es disponer de muestras almacenadas para su
análisis posterior, las muestras que se obtendrán son:
- 10 ml de sangre con EDTA
- 10 ml de sangre coagulada, para suero.
- En caso de que el paciente sea un niño pequeño y no se le
pueda extraer 20 ml de sangre, se puede obtener 2-3 ml
de cada una de las muestras (6-9 ml en total).
- La sangre con EDTA se debe centrifugar inmediatamente a
3000 rpm durante 10 minutos a 4 ºC, tras lo cual se recogerá
el plasma en un tubo limpio procurando no arrastrar células
rojas. Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente,
la fecha y una indicación de que se trata de plasma EDTA,
distribuir el plasma obtenido en esos tubos, congelándolos
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.
- Después de retirar el plasma, guardar también el pellet celular
congelado a -80ºC para una futura extracción de DNA.
- La sangre coagulada durante una hora a temperatura
ambiente se debe centrifugar a 3000 rpm durante 10
minutos a 4 ºC e inmediatamente separar el suero
procurando no arrastrar células rojas en un tubo limpio.
Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente, la
fecha y una indicación de que se trata de suero, distribuir
el suero obtenido en esos tubos, congelándolos
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.

ANEXO 1. RECOMENDACIONES PARA EL
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIAS
DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO

El manejo de las formas secundarias deberá basarse en el tratamiento
de la etiología primaria del SHU y en la realización
de RP. En caso de resistencia al tratamiento, se valorará la administración
de eculizumab (probablemente temporal) como
terapia de rescate en pacientes graves seleccionados96-98, si
bien existen pocos datos disponibles que permitan establecer
una recomendación al respecto.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome.
Orphanet J Rare Dis 2011;6:60.
2. Loirat C, Saland J, Bitzan M. Management of hemolytic uremic
syndrome. Presse Med 2012;41(3 Pt 2):e115-35.
3. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P,
et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations
on clinical presentation, response to treatment, and outcome.
Blood 2006;108(4):1267-79.
4. Alexion Pharmaceuticals I. Soliris (eculizumab). Ficha técnica 2012.
5. Rother RP, Rollins SA, Mojcik CF, Brodsky RA, Bell L. Discovery and
development of the complement inhibitor eculizumab for the
treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol
2007;25(11):1256-64.
6. Licht C, Muus P, Legendre C, Douglas KW, Hourmant M, Delmas Y,
et al. Eculizumab Is An Effective Long-Term Treatment In Patients
with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Previously
Receiving Chronic Plasma Exchange/Infusion (PE/PI): Extension
Study Results. Blood 2011;118(21):abstr 3303.
7. Greenbaum L, Babu S, Furman RR, Sheerin N, Cohen D, Gaber O,
et al. Eculizumab Is An Effective Long-Term Treatment In Patients
with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Resistant to
Plasma Exchange/Infusion (PE/PI): Results of An Extension Study.
Blood 2011;118(21):abstr 193.
8. Greenbaum LA, Babu S, Furman R, Sheerin N, Cohen D, Gaber O,
et al. Continued improvements in renal function with sustained
eculizumab (ECU) in patients (PTS) with atypical hemolytic uremic
syndrome (aHUS) resistant to plasma exchange/infusion (PE/PI). J
Am Soc Nephrol 2011;22(suppl):197A abstr TH PO367.
9. Licht C, Muus P, Legendre CM, Douglas K, Hourmant M, Delmas Y,
et al. Ph II study of eculizumab (ECU) in patients (PTS) with atypical
hemolytic uremic syndrome (aHUS) receiving chronic plasma
exchange/infusion (PE/PI). J Am Soc Nephrol 2011;22(suppl):197A
abstr TH PO366.
10. Furlan M, Robles N, Lammle B. Partial purificatiion and
characterization of a protease from human plasma cleaving von
Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis.
Blood 1996;87:4223-34.
11. Pisoni R, Ruggenenti P, Remuzzi G. Drug-induced thrombotic
microangiopathy: incidence, prevention and management. Drug
Saf 2001;24(7):491-501.
12. Siegler R, Oakes R. Hemolytic uremic syndrome; pathogenesis,
treatment, and outcome. Curr Opin Pediatr 2005;17(2):200-4.
13. Oakes RS, Siegler RL, McReynolds MA, Pysher T, Pavia AT. Predictors
of fatality in postdiarrheal hemolytic uremic syndrome. Pediatrics
2006;117(5):1656-62.
14. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher
MA, Niaudet P, Guest G, et al. Differential impact of complement
mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic
syndrome. J Am Soc Nephrol 2007;18(8):2392-400.
15. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et al.
Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and
familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc
Nephrol 2010;5(10):1844-59.
16. Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM, Arbeiter K, Patzer L, Budde K, et
al. Epidemiological approach to identifying genetic predispositions
for atypical hemolytic uremic syndrome. Ann Hum Genet
2010;74(1):17-26.
17. Westra D, Volokhina E, van der Heijden E, Vos A, Huigen M, Jansen
J, et al. Genetic disorders in complement (regulating) genes in
patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS).
Nephrol Dial Transplant 2010;25(7):2195-202.
18. Esparza-Gordillo J, Goicoechea de Jorge E, Buil A, Carreras Berges
L, López-Trascasa M, Sánchez-Corral P, et al. Predisposition to
atypical hemolytic uremic syndrome involves the concurrence of
different susceptibility alleles in the regulators of complement
activation gene cluster in 1q32. Hum Mol Genet 2005;14(5):703-
12.
19. Dragon-Durey MA, Blanc C, Marliot F, Loirat C, Blouin J, Sautes-
Fridman C, et al. The high frequency of complement factor H
related CFHR1 gene deletion is restricted to specific subgroups of
patients with atypical haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet
2009;46(7):447-50.
20. Bienaime F, Dragon-Durey MA, Regnier CH, Nilsson SC, Kwan WH,
Blouin J, et al. Mutations in components of complement influence
the outcome of Factor I-associated atypical hemolytic uremic
syndrome. Kidney Int 2010;77(4):339-49.
21. Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ. Mutations
in alternative pathway complement proteins in American patients
with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat
2010;31(6):E1445-60.
22. Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A, Blanc C, Blouin J, Ranchin B,
et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated
hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21(12):
2180-7.
23. Sharma AP, Greenberg CR, Prasad AN, Prasad C. Hemolytic uremic
syndrome (HUS) secondary to cobalamin C (cblC) disorder. Pediatr
Nephrol 2007;22(12):2097-103.
24. Waters AM, Kerecuk L, Luk D, Haq MR, Fitzpatrick MM, Gilbert RD,
et al. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive
pneumococcal disease: the United kingdom experience. J Pediatr
2007;151(2):140-4.
25. Allen U, Licht C. Pandemic H1N1 influenza A infection and
(atypical) HUS—more than just another trigger? Pediatr Nephrol
2011;26(1):3-5.
26. Besbas N, Karpman D, Landau D, Loirat C, Proesmans W, Remuzzi
G, et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and
thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders.
Kidney Int 2006;70(3):423-31.
27. Bitzan M, Schaefer F, Reymond D. Treatment of typical
(enteropathic) hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost
2010;36(6):594-610.
28. Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, Sallée M, Caillard S, Couzi L, et
al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the
era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol
2010;21(5):859-67.
29. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS, Christen E, Kaplan BS,
Cnaan A, et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome:
causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43(6):976-82.
30. Neuhaus TJ, Calonder S, Leumann EP. Heterogeneity of atypical
haemolytic uraemic syndromes. Arch Dis Child 1997;76(6):518-21.
31. Ohanian M, Cable C, Halka K. Eculizumab safely reverses
neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe
atypical hemolytic uremic syndrome. Clin Pharmacol 2011;3:5-12.
32. Sallee M, Daniel L, Piercecchi MD, Jaubert D, Fremeaux-Bacchi V,
Berland Y, et al. Myocardial infarction is a complication of factor Hassociated
atypical HUS. Nephrol Dial Transplant 2010;25(6):2028-
32.
33. Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical
hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol
2008;23(11):1957-72.
34. Kaplan BS, Garcia CD, Chesney RW, Segar WE, Giugno K, Chem
R. Peripheral gangrene complicating idiopathic and recessive
hemolytic uremic syndromes. Pediatr Nephrol 2000;14(10-
11):985-9.
35. Zuber J, Le Quintrec M, Sberro-Soussan R, Loirat C, Fremeaux-
Bacchi V, Legendre C. New insights into postrenal transplant
hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol 2011;7(1):23-35.
36. Law SKA, Reid KBM. Complement. 2nd ed. Oxford: IRL Press; 1995.
37. Caprioli J, Bettinaglio P, Zipfel PF, Amadei B, Daina E, Gamba S, et
al. The molecular basis of familial hemolytic uremic syndrome:
mutation analysis of factor H gene reveals a hot spot in short
consensus repeat 20. J Am Soc Nephrol 2001;12(2):297-307.
38. Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, Vigneau C,
Kuypers D, Boudailliez B, et al. Complement factor I: a susceptibility
gene for atypical haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet
2004;41:e84.
39. Fremeaux-Bacchi V, Moulton EA, Kavanagh D, Dragon-Durey MA,
Blouin J, Caudy A, et al. Genetic and functional analyses of
membrane cofactor protein (CD46) mutations in atypical hemolytic
uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2006;17(7):2017-25.
40. Fremeaux-Bacchi V, Miller EC, Liszewski MK, Strain L, Blouin J,
Brown AL, et al. Mutations in complement C3 predispose to
development of atypical hemolytic uremic syndrome. Blood
2008;112(13):4948-52.
41. Goicoechea de Jorge E, Harris CL, Esparza-Gordillo J, Carreras L,
Arranz EA, Garrido CA, et al. Gain-of-function mutations in
complement factor B are associated with atypical hemolytic uremic
syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(1):240-5.
42. Kavanagh D, Kemp EJ, Mayland E, Winney RJ, Duffield JS, Warwick
G, et al. Mutations in complement factor I predispose to
development of atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc
Nephrol 2005;16(7):2150-5.
43. Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Bresin E, Porrati F, et
al. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation.
Lancet 2003;362(9395):1542-7.
44. Pérez-Caballero D, González-Rubio C, Gallardo ME, Vera M, López-
Trascasa M, Rodríguez de Córdoba S, et al. Clustering of missense.

SEVELAMER

Uso del sevelamer en la enfermedad renal crónica.

Más allá del control del fósforo

Laura Rodríguez-Osorioa, Diana Pazmiño Zambranoa,
Carolina Gracia-Iguacela, Jorge Rojas-Riveraa, Alberto Ortizb,
Jesus Egidob, Emilio González Parrab
a Servicio de Nefrología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid (España)
b Servicio de Nefrología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid (España)

R E S U M E N

El sevelamer es un captor no cálcico de fósforo que se utiliza en la ERC avanzada y en diálisis
para el control de la hiperfosforemia. Varios estudios experimentales, observacionales y
ensayos clínicos han mostrado que el sevelamer tiene efectos pleiotrópicos, más allá del
control de la hiperfosforemia, incluyendo acciones sobre la inflamación, el estrés oxidativo,
el perfil lipídico y la aterogénesis, la calcificación vascular, la disfunción endotelial y la
disminución de diversas toxinas urémicas, todo lo cual sería la base biológica de su efecto
global sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal
crónica. En esta revisión, se hace énfasis en estas acciones pleiotrópicas del sevelamer y su
impacto en la salud cardiovascular, con la experiencia publicada después de más de 10 años
de experiencia clínica.

Introducción
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan
un aumento importante de la morbimortalidad cardiovascular
en relación a la población general. Entre el 40%-75% de los
pacientes que comienzan diálisis tiene enfermedad cardiovascular
(ECV), siendo esta responsable del 44% de las muertes
de estos pacientes y constituye, ajustado para edad y sexo,
la causa más importante de morbilidad cardiovascular y de
mortalidad total. Uno de los factores de riesgo cardiovascular
no clásicos en estos pacientes son las alteraciones del
metabolismo mineral.
El fósforo está considerado en la actualidad como un elemento
importante que ocasiona daño vascular, en personas
con función renal normal, y de manera especial en pacientes
con insuficiencia renal. El control de su absorción para evitar
su sobrecarga es una práctica habitual en el enfermo renal,
pero se comienza a plantear su utilidad en otros pacientes. La
dieta y el uso de captores de fósforo constituyen las formas
con las que se consigue este controL.
Existen diferentes captores de fósforo, pero cada uno presenta
unas peculiaridades que les hacen diferentes, y que
pueden aportar ventajas añadidas a la ya demostrada reducción
de la absorción de fósforo. Recientemente se ha puesto
de manifiesto la menor mortalidad de los captores no cálcicos
frente a los cálcicos, de manera que son los no cálcicos los que
presentan unos mejores resultados de supervivencia. Estos
trabajos han conseguido que se despierte el interés nuevamente
por estos captores, fundamentalmente el sevelamer y lantano.
En esta revisión nos detenemos en el análisis de uno de ellos,
el sevelamer. Esta molécula ha sido usada en la práctica clínica
durante más de 10 años, y son una gran cantidad de estudios
los que han puesto de manifiesto sus efectos sobre el paciente
con enfermedad renal. El sevelamer en sus dos formulaciones,
carbonato e hidrocloruro, es un captor o quelante de fósforo
no absorbible, libre de metal y calcio, que se emplea para el
control de la hiperfosfatemia en la enfermedad renal crónica
(ERC). Su administración simultáneamente con los alimentos
reduce la absorción de este ión. En su composición, contiene
múltiples aminas, separadas por un carbono del esqueleto del
polímero, que se ionizan parcialmente en el intestino e interaccionan
con moléculas de fosfato mediante enlaces iónicos
y de hidrógeno. De esta forma se une fósforo de la dieta en el
tracto gastrointestinal, lo captura y lo elimina por vía intestinal,
disminuyendo su concentración en suero.
Además de reducir la absorción de fósforo por su capacidad
de captarlo en el intestino, sin aportar calcio, es capaz de
modificar los mecanismos adaptativos como reducir el factor
de crecimiento del fibroblasto 23 (FGF23) o la parathormona
(PTH). También, desde su comercialización, se han ido confirmando
otros efectos de esta molécula, conocidos como
efectos pleiotrópicos. De esta forma se ha descrito el descenso
de los lípidos cambios en la estructura ósea, la inflamación,
el estrés oxidativo, la anemia así como de la fetuina-
A entre otros. Todos estos efectos del sevelamer se han
relacionado con una reducción de la calcificación vascular,
una mejoría en las lesiones cardiovasculares y por lo tanto
una reducción de la mortalidad.
Los efectos pleiotrópicos del sevelamer, teniendo en cuenta
que no se absorbe, se deben al efecto intestinal de esta molécula.
Su unión a sales biliares, y su capacidad captora de otras
moléculas en el intestino parecen tener otros efectos beneficiosos.
Este efecto no hace más que remarcar la importancia
que tiene el intestino en el paciente urémico y deja abierta la
posibilidad de nuevos tratamientos que tengan el intestino
como lugar de acción en el paciente con ERC y sus complicaciones.
En esta revisión, analizamos los diferentes efectos
publicados con sevelamer, evitando el análisis detallado de
su efecto captor del fósforo en el intestinO.

Sevelamer, metabolismo óseo mineral y FGF 23

a) FGF23
El factor de crecimiento del fibroblasto 23 (FGF23) es un miembro
de la superfamilia del factor de crecimiento de fibroblastos
que posee acción fosfatúrica, de inhibición de la
1a-hidroxilasa en los túbulos proximales, y activación de la
24-hidroxilasa18,19 por lo que reduce la actividad de la vita-
mina D. El FGF23 juega un papel importante en el metabolismo
de la vitamina D y del fósforo20-22. En la uremia ambos
metabolismos están alterados.
Tanto en los individuos sanos como en los pacientes con
ERC, el FGF23 es secretado por los osteocitos y osteoblastos
como respuesta a la sobrecarga oral de fosfatos19,23,24. Se sabe
además que los niveles de FGF23 en suero aumentan en las
etapas precoces de la enfermedad renal crónica en un intento
inicial de evitar la retención de fósforo, incrementando la
fosfaturia. Con la progresión de la ERC, ya en estadios muy
avanzados, la hiperfosfatemia aparece a pesar de niveles
elevados de FGF23 y PTH. Aunque es un aspecto aún en fase
de estudio parece ser que el receptor de FGF23 y su co-receptor
Klotho se expresan en muchos tipos celulares, incluyendo
cardiomiocitos, pared vascular, los riñones y glándulas paratiroideas25,26.
Además el FGF23 elevado se asocia con desarrollo
de disfunción endotelial e hipertrofia cardiaca en
pacientes con ERC27.
Varios estudios recientes han demostrado la capacidad de
sevelamer para disminuir FGF23 gracias a su capacidad
de reducir la absorción de fósforo en intestino. Koiwa y cols.
demostraron que el empleo de hidrocloruro de sevelamer
reduce los niveles de FGF23 en suero en pacientes de diálisis
presumiblemente a través de la inhibición de la carga de fósforo
en el intestino. Los niveles de FGF23 séricos disminuyeron
significativamente después de 4 semanas de tratamiento
con clorhidrato de sevelamer + CaCO3 a partir de los niveles
previos al tratamiento (p < 0,05), mientras que no se encontraron
cambios en los pacientes tratados solo con CaCO3 28.
Oliveira y cols. confirmaron este efecto del sevelamer sobre
el FGF23 en pacientes con ERC. En un estudio randomizado de
6 semanas estudiaron el efecto de dos quelantes del fósforo
(acetato cálcico y sevelamer) sobre la PTH y FGF23 en pacientes
con ERC estadios 3 y 4. Durante el tratamiento con ambos
quelantes hubo una disminución progresiva de la PTH sérica
y del fósforo urinario, pero no hubo cambios en el calcio sérico
o fósforo sérico. Solo se observaron cambios significativos
para FGF23 en los pacientes tratados con sevelamer.
El descenso del FGF23 aumenta el calcitriol al reducir la
actividad de la 24-hidroxilasa y aumentar la de la 1a-hidroxilasa.
Sin embargo también se ha descrito un leve descenso de
la absorción intestinal de grasas y vitaminas liposolubles,
incluida la vitamina D, derivada de su unión a ácidos biliares.
La reducción de los niveles séricos de FGF23 con sevelamer
tiene un efecto beneficioso sobre la función endotelial vascular
en el enfermo renal, mejorando la vasodilatación mediada
por el flujo vascular, que es un marcador de daño endotelial.
Además el FGF23 se correlaciona con la dimetil-arginina asimétrica
(ADMA) y es un inhibidor endógeno de la enzima
óxido nítrico sintetasa, vía que podría ocasionar disfunción
vascular en el paciente renal
b) Klotho
El descenso de FGF23 se acompaña de un aumento del Klotho
sérico. Estos cambios se observan ya 48 horas después del
tratamiento. El FG23 y el fósforo séricos descienden mientras
se usa el sevelamer y el incremento de klotho es proporcional
al descenso de fósforo32.
c) Efecto del sevelamer sobre la vía WNT-Betacatenina
Olivera y cols. examinaron los efectos de quelantes de fósforo,
hidrocloruro de sevelamer y acetato cálcico, en las hormonas
reguladoras de la energía y vía WNT-Betacatenina en ERC
estadio 3-4. En el estudio se vio que en la ERC hay una importante
alteración de la vía WNT, reflejado por la elevada esclerostina
y una disregulación de las hormonas reguladoras de
la energía. Muchas de estas alteraciones pueden ser atenuadas
por el tratamiento con quelantes de fósforo, más con
hidrocloruro de sevelamer que con acetato cálcico, ya que este
disminuye de forma significativa el FGF23 sérico, la esclerostina
y la leptina, e incremente también de forma significativa
los niveles de fosfatasa alcalina.

Sevelamer y absorción de moléculas de origen intestinal

a) Sevelamer y su efecto sobre las endotoxinas

Los pacientes en hemodiálisis se caracterizan por tener una elevada
tasa de inflamación crónica, que ocasiona una alta comorbilidad
que se ve incrementada además por un pobre estado
nutricional. La endotoxina (ET) es un componente glucolipídico
de la pared celular de bacterias Gram-negativas que supone un
potente estímulo para la activación y liberación de citoquinas
pro-inflamatorias (por ejemplo, IL-1, IL-6, y TNF) que afectan de
forma negativa al metabolismo proteico y al estado nutricional.
Estas citoquinas pro-inflamatorias están elevadas en
pacientes en hemodiálisis y se han asociado con mayor riesgo
de enfermedad cardiovascular, hospitalización y muerte
Además niveles bajos de albúmina están asociados con marcadores
de inflamación elevados como IL6, PCR, TNFa.
Estudios observacionales transversales en pacientes en
hemodiálisis han encontrado niveles séricos elevados de ET.
Estos se asocian a una menor albúmina sérica, aumento de
citoquinas pro-inflamatorias y proteína C reactiva, que se
relacionan con un importante daño cardiovascular, y en casos
extremos pueden incluso ocasionar un shock séptico. La
albúmina se ha demostrado además, que presenta propiedades
anti-inf lamatorias uniéndose a la endotoxina y reduciendo
la expresión de marcadores pro-inflamatorios.
Como posibles fuentes de ET está la translocación bacteriana
en el tracto gastrointestinal. En la ERC estadio 5 la
función de la barrera gastrointestinal está comprometida por
el estrés oxidativo, compromiso circulatorio, hipoxia de la
pared intestinal, motilidad reducida y sobrecrecimiento bacteriano.
La hipoperfusión y el edema intestinal inducen
cambios de permeabilidad, facilitando que las bacterias se
transloquen a través del lumen gastrointestinal al torrente
sanguíneo. La administración de suplementos de hierro, que
son tratamientos comunes para la anemia en pacientes con
ERCT, puede favorecer también la proliferación bacteriana
intestinal. El hierro, además, es un requisito esencial para

la mayoría de microorganismos, y se ha demostrado que la
sobrecarga de hierro puede mejorar el crecimiento bacteriano
y la virulencia.
En algunos estudios observacionales se ha visto que
pacientes de hemodiálisis en tratamiento con sevelamer, presentan
niveles más bajos de ET, con la consecuente disminución
de citoquinas pro-inflamatorias y PCR, y un aumento
simultáneo de la albúmina sérica.
El sevelamer puede unirse de forma no específica a biomoléculas
cargadas negativamente, como puede ser la
porción A del lípido cargado negativamente de la ET, reduciendo
así las concentraciones de esta en suero in vitro e in
vivo. Experimentos in vitro demuestran que la unión del
sevelamer a ET es dependiente de la dosis.
Varios estudios pequeños y a corto plazo han mostrado
una asociación entre el tratamiento con sevelamer y disminuciones
en ET, CD14 soluble y marcadores pro-inflamatorios,
como la PCR y la IL-6 34. Un estudio reciente de 8 semanas,
aleatorizado y cruzado en pacientes con ERC estadios 2-4
demostró que el tratamiento con carbonato de sevelamer
reduce los productos avanzados de glicosilación (AGE), la
hemoglobina A1C, y biomarcadores de inflamación50. Estos
datos preliminares sugieren posibles beneficios de sevelamer
en la reducción de citoquinas pro-inflamatorias.

b) Sevelamer y colesterol

El sevelamer se une a los ácidos biliares cargados negativamente,
actuando así como un secuestrador de ácidos biliares
que pueden reducir las concentraciones de lipoproteínas de
baja densidad. Los efectos beneficiosos atribuidos al sevelamer
sobre la mortalidad cardiovascular, se deben en parte
a la acción hipolipemiante de la molécula. Es bien conocida
la capacidad de reducir la absorción de colesterol intestinal
con el sevelamer con varios estudios que sustentan este
efecto. Este efecto hipolipemiante ha sido descrito en
nuestro medio ampliamente. En diálisis peritoneal el sevelamer
ha demostrado reducir el fósforo y el colesterol en un
ensayo cruzado multicéntrico realizado en España. Este
efecto ha conseguido también en nuestro medio reducir las
necesidad del uso de estatinas en pacientes con insuficiencia
renal crónica.

c) Sevelamer y p-Cresol

Dentro de las toxinas urémicas se encuentran aquellas moléculas
producidas por la flora intestinal alterada en el paciente
renal. Las más estudiadas son aquellas derivadas del metabolismo
de los aminoácidos aromáticos por esta flora intestinal
anómala y que originan moléculas como los fenoles e
indoles. Estos son absorbidos al torrente sanguíneo constituyendo
unas toxinas urémicas con gran implicación clínica.
Uno de estos fenoles es el p-Cresol, molécula que ha demostrado
tener importancia en el deterioro de la función renal,
como en el daño vascular del paciente renal. El poder captor
en el intestino del sevelamer no solo parece ser exclusivo del
fósforo de la dieta. El sevelamer ha sido descrito como un
potencial absorbente de estas moléculas de origen intestinal
como el p-Cresol. Este poder captor ha sido cuantificado en
un 10-15% de los indoles y un 40-50% del p-Cresol dependiendo
del pH intestinal. Sin embargo, en otros estudios el
sevelamer no ha demostrado reducir la absorción de estas
moléculas en modelos de ERC en roedores.
Recientemente se ha descrito en 57 pacientes en diálisis
peritoneal, como los pacientes que estaban siendo tratados
con el sevelamer tienen valores más bajos de p-Cresol, y aunque
es un estudio observacional y transversal en el que tal
efecto no puede ser atribuido a este fármaco, si apoyaría las
evidencias de otros autores.

d) Sevelamer y productos de glicosilación

Los productos finales de la glucosilación avanzada (AGEs), son
moléculas altamente inflamatorias, oxidantes y aterogénicas
formadas por la oxidación de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.
Estas moléculas se acumulan en mayor medida en el
paciente renal, a medida que se pierde función renal. Se
conoce que la absorción intestinal de AGEs determina las concentraciones
plasmáticas de AGE. El sevelamer reduce los
valores séricos e intracelulares de AGEs en pacientes con ERC
estadio 3-4 con nefropatía diabética50 y en diabéticos en diálisis62.
Una de estas moléculas, la pentosidina, se reduce con
el sevelamer, pero aumenta con captores cálcicos63. Un estudio
reciente de 8 semanas, aleatorizado y cruzado, en pacientes
con ERC estadios 2-4 demostró que el tratamiento con
carbonato de sevelamer reduce los AGEs, la hemoglobina A1C
y diversos biomarcadores de inflamación50. Estos datos preliminares
sugieren posibles beneficios de sevelamer en la
reducción de citoquinas pro-inflamatorias50.

e) Sevelamer y ácido úrico

El ácido úrico es una molécula que induce estrés oxidativo y
daño endotelial en pacientes con ERC64. Existe controversia
sobre si el sevelamer es capaz de reducir los niveles séricos
de ácido úrico. Diversos estudios han observado una reducción
del ácido úrico sérico en pacientes en hemodiálisis65 y
en diálisis peritoneal66. Sin embargo, otros autores no han
encontrado este efecto67.

f) Sevelamer y fetuina A

La fetuina-A es una glicoproteína que esta disminuida en
situaciones de inflamación sistémica68. Los niveles séricos de
fetuina-A están más bajos en los pacientes con ERC que en
controles sanos, posiblemente por la presencia inflamación,
como sugiere la correlación negativa entre fetuina A y la proteína
C reactiva69.
Caglar y cols. vieron que sevelamer tiene efectos a corto
plazo sobre los niveles de fetuina A y consecuentemente sobre
la disfunción endotelial. En un estudio durante 8 semanas,
prospectivo y aleatorizado en 50 pacientes con ERC estadio 4,
se comparó el efecto del sevelamer versus el acetato cálcico
sobre los niveles de fetuina A y la disfunción endotelial. Los
niveles de fetuina A y la dilatación mediada por el flujo se
determinaron tanto al inicio como después del tratamiento.
Los pacientes con ERC tenían niveles significativamente más
bajos de fetuina-A. El uso de sevelamer condujo a un aumento
significativo en la concentración de fetuina-A con la mejora
de la dilatación mientras que no se observó ninguna diferencia
significativa en el grupo de acetato de calcio. En un análisis
de regresión múltiple, la dilatación mediada por flujo se
relacionó de forma independiente a fetuina-A70.

3. Sevelamer, endotelio e inflamación

Existen evidencias de que el sevelamer reduce el estado inflamatorio
del paciente renal. Chennasamudram y cols., compararon
los efectos de carbonato de sevelamer y carbonato de
calcio sobre la función endotelial (FE) y la inf lamación en
pacientes en diálisis peritoneal (DP) con diabetes mellitus tipo
2 (DM2). Al principio y al final de cada tratamiento se midieron
los biomarcadores de FE, las citoquinas pro-inflamatorias,
albúmina, calcio, fosfato y lípidos. Se vio que el tratamiento
con carbonato de sevelamer tiene efectos beneficiosos en
comparación con carbonato de calcio en la disminución de la
inflamación, ya que disminuyó en suero los niveles de endotelina-
1, el inhibidor-1 del activador del plasminógeno, la proteína
C reactiva y la interleucina-6, y mejoró significativamente
el perfil lipídico en comparación con carbonato de calcio71.
Navarro y cols. han demostrado igualmente, como el sevelamer
reduce en los pacientes en hemodiálisis la proteína C
reactiva, la IL-6, niveles de endotoxinas y las concentraciones
de CD14, mientras que los captores cálcicos no lo hacen72.
Todos los efectos vistos anteriormente estarían implicados
de una manera directa o indirecta en la reducción del estado
inflamatorio. El fósforo ha demostrado ser una potente molécula
inflamatoria, que ocasiona daño vascular73 por lo que su
sola reducción implicaría un descenso de la misma. El FGF23
y la PTH igualmente constituyen moléculas pro-inflamatorias
que han demostrado implicación en daño vascular74.
La inf lamación vascular y endotelial es responsable de
daño cardiovascular en el paciente urémico75. Pero como ya
se ha descrito previamente cada una de las moléculas implicadas
cuyo bloqueo se relaciona con los efectos pleiotrópicos
del sevelamer, presentan de forma individual relación con la
inflamación. No se ha determinado que importancia presentan
por separado o de forma conjunta en la inflamación. El
LDL colesterol oxidado, las endotoxinas bacterianas, los AGEs
y toxinas bacterianas como el p-Cresol aumentarían la actividad
inflamatoria celular y la oxidación76.
Sevelamer y anemia
La información actual sobre los efectos de los quelantes de
fósforo en la anemia de pacientes con ERC es bastante limitada.
La anemia es otra complicación importante en los
pacientes en HD y se asocia con una reducción de la calidad
de vida, mayor morbilidad cardiovascular y el aumento de la
mortalidad77-79.
Aasebø y cols. observaron que los pacientes que recibían
una dosis más alta de sevelamer mostraban niveles de
hemoglobina más altos que aquellos tratados con una dosis
más baja, aunque esta asociación no fue significativa en el
análisis multivariante80.
Ikee y cols. estudiaron si el empleo de los análogos de la
vitamina D, sevelamer y cinacalcet afecta a la capacidad de
respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA)
en pacientes en hemodiálisis tratados con ellos. Los datos
preliminares mostraron una asociación independiente entre
la dosis de sevelamer y la capacidad de respuesta a los ESA
en pacientes en hemodiálisis. El análisis univariante mostró
asociación significativa del índice de resistencia a la ESA con
la tasa de saturación de transferrina (TSAT), la dosis del análogo
de vitamina D y la dosis de sevelamer. En el análisis
multivariado, la dosis de sevelamer y la TSAT resultaron ser
determinantes independientes del índice de resistencia a la
ESA81.

Repercusión clínica: calcificación y supervivencia cardiovascular

Todos los efectos descritos hasta ahora tienen un efecto
directo sobre la situación clínica del paciente y se traducen
en una reducción de mortalidad cardiovascular.
La enfermedad cardiovascular es una causa importante de
mortalidad en los pacientes con ERC y la hiperfosfatemia
parece ser uno de los factores implicados más importantes.
El fósforo se ha asociado a desarrollo de inflamación y ateroesclerosis
en pacientes con ERC, así como en la población
general con función renal normal, ya que favorece la disfunción
endotelial, incrementa el grosor de la íntima media, y da
lugar a una mayor mortalidad cardiovascular82.
En la tabla 1 se muestran los principales estudios en los
que se ha visto asociación entre el tratamiento con sevelamer
y disminución de la tasa de mortalidad.
La progresión de la calcificación vascular es uno de los
marcadores tardíos de daño vascular, por lo que su enlentecimiento
o desaparición contribuye a una mayor supervivencia.
La calcificación de las arterias coronarias (CAC) es más
lenta en los pacientes en hemodiálisis tratados con sevelamer
que los tratados con quelantes de fósforo con base de calcio89,90.
Este efecto es debido a varias de las acciones del sevelamer.
El sevelamer disminuye el colesterol de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Ounibi y cols., en el
estudio CARE-2, intentaron comprobar si la reducción intensiva
de los niveles de LDL-C con atorvastatina para alcanzar
los niveles séricos inferiores a 70 mg/dl en 203 pacientes prevalentes
en hemodiálisis tratados con acetato de calcio podría
resultar en tasas de progresión de CAC similares a las de los
pacientes tratados con sevelamer. El cambio en la puntuación
en CAC se evaluó por medio de la tomografía computarizada
por haz de electrones. Los pacientes en hemodiálisis tratados
con acetato de calcio o sevelamer durante 1 año, con un control
intenso de LDL-C (< 70 mg/dl) experimentaron una progresión
similar de CAC91.
Di Iorio y cols. examinaron si el empleo de sevelamer en
lugar de un quelante cálcico de fosfato mejora la supervivencia
cardiovascular (CV) en pacientes incidentes en
hemodiálisis en un estudio abierto aleatorizado y controlado,
con grupos paralelos, con un seguimiento de 36
meses. La muerte cardiovascular por arritmias cardíacas
fue considerada como el objetivo primario. Después de un
seguimiento medio de 28 ± 10 meses, se registraron 128
muertes (29 y 88 debido a arritmias cardíacas y todas las
causas de muerte CV). Los pacientes tratados con sevelamer
experimentaron una menor mortalidad cardiovascular por
arritmias cardiacas en comparación con los pacientes tratados
con carbonato de calcio (HR, 0,06, IC 95%, 0,01-0,25, p
< 0,001). Se observaron resultados similares para todas las
causas de mortalidad cardiovascular. Estos resultados
muestran que sevelamer en comparación con un captor del
fósforo cálcico, mejora la supervivencia en pacientes incidentes
en hemodiálisis.
Por otra parte, Maizel y cols. estudiaron los efectos terapéuticos
de sevelamer en las alteraciones cardiovasculares
inducidas por la ERC, para ello se utilizó un modelo de ratón
desarrollado recientemente, con fallo renal crónico pero sin
hipertensión arterial, sin hipercolesterolemia y sin calcificación
de la aorta82. Este modelo de ratón se caracteriza porque
después de 6 semanas de fallo renal crónico, desarrollan
anomalías cardiovasculares, incluyendo hipertrofia ventricular
izquierda (HVI), disfunción diastólica, rigidez aórtica
y disfunción endotelial92. Los animales se iniciaron el sevelamer
después de 6 semanas de inducción de CKD y fueron
reevaluados 8 y 14 semanas después. Después de las primeras
8 semanas de tratamiento con sevelamer, en los ratones
con fallo renal crónico había disminuido los niveles séricos
de fosfato y tanto la expansión sistólica aórtica, la velocidad
de la onda del pulso, como la función diastólica habían mejorado;
la HVI se mantuvo sin cambios. Después de 6 semanas
adicionales de sevelamer, la HVI no había progresado. Los
niveles de FGF23 no se redujeron hasta 14 semanas después
de tratamiento con sevelamer. En el análisis de regresión
múltiple, el fosfato sérico, pero no FGF23, se correlacionó de
forma independiente con la función diastólica del ventrículo
izquierdo y la masa. Por lo tanto, sevelamer mejoró primariamente
la rigidez aórtica y disfunción diastólica y secundariamente
impidió el desarrollo de HVI en ratones con
ERC82.
Chue y cols. plantearon la hipótesis de que si la disminución
de la absorción gastrointestinal de fosfato mediante el
uso de carbonato de sevelamer reduciría los niveles séricos
de fosfatoninas tales como FGF-23, reduciendo así la masa de
VI y la rigidez arterial, así como mejorar la función sistólica
y la función diastólica del VI en pacientes con ERC en estadios
tempranos. Para ello realizaron un estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, con 120 pacientes con ERC no
diabética estadio 3. Después de 40 semanas, no se encontraron
diferencias estadísticamente significativas entre sevelamer
y placebo con respecto a la masa del ventrículo izquierdo,
la función sistólica y diastólica medida por resonancia magnética,
o la velocidad de onda de pulso carótida-femoral. Este
estudio no proporciona evidencia de que el carbonato de sevelamer
mejora la masa del ventrículo izquierdo, la función del
VI, o la rigidez arterial en estadio 3 de ERC no diabética93.
La protección cardiovascular del sevelamer parece
deberse en parte a la reducción de la absorción de fósforo,
sin aportar calcio, así como reducción de los lípidos. Los quelantes
de fósforo con base de calcio se utilizan comúnmente
para tratar la hiperfosfatemia, pero, sin embargo se ha
observado que aumentan la carga de calcio, por lo que se
recomienda que los quelantes del fósforo sean libres de calcio94,95.
Sevelamer produce una disminución significativa en
los niveles séricos de fósforo sin alterar los niveles séricos
de calcio, con lo que causa las tasas más bajas de calcificación
vascular. Además, el tratamiento con sevelamer disminuye
los niveles de colesterol total y lipoproteínas de baja
densidad, apolipoproteína B, b2-microglobulina y la proteína
C-reactiva, al tiempo que aumenta el nivel de lipoproteína
de alta densidad96. En este contexto, Iimori y cols. examinaron
los efectos de sevelamer sobre la mortalidad, el perfil
lipídico y la rigidez arterial en pacientes con enfermedad
renal crónica estadio 5D. Concluyeron que una menor mortalidad
en pacientes en tratamiento con sevelamer HCl se
puede explicar, por una parte, por una mejora en la dislipidemia
y la rigidez arterial.
El efecto beneficioso de todos los captores salvo el aluminio
en la supervivencia del paciente en hemodiálisis ha sido
recientemente verificado por el estudio COSMOS. En él, se
observa como también el sevelamer solo o en asociación,
mejora la supervivencia de estos pacientes98. La eficacia en
el control del fósforo sin aporte de calcio y aluminio ya ha sido
planteada desde hace años por otros autores como una de las
ventajas del sevelamer en el paciente con insuficiencia renal
crónica

Conclusión

El sevelamer es un captor del fósforo que actúa en el intestino,
impidiendo su absorción, pero sin absorberse. Su uso se ha
asociado una menor mortalidad cardiovascular. Este efecto
es debido en gran medida a su capacidad captora del fósforo
y una reducción de sus mecanismos adaptativos como el
FGF23 y la PTH, y el que sea una molécula libre de calcio.
Durante los más de 10 años de experiencia con sevelamer, se
han demostrado varios efectos derivados de su capacidad de
captar otras moléculas en el intestino, que tienen importancia
en la reducción del riesgo cardiovascular. La reducción del
colesterol LDL, los AGEs, fenoles, ácido úrico o endotoxinas,
todos ellos de origen intestinal, parecen tener un efecto en la
reducción en el estado de la inflamación y oxidación en estos
pacientes. Todas estas acciones tendrían efectos importantes
sobre aspectos clínicos concretos como son la anemia, la calcificación
vascular, la aterogénesis y la disfunción endotelial;
determinando por lo tanto, una mejoría en la supervivencia
del paciente con ERC.
BIBLIGRAFIA
19. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi
Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism
and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004;19:429-35.
20. ADHR Consortium. Autosomal dominant hypophosphataemic
rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet.
2000;26:345-8.
21. Shimada T, Mizutani S, Muto T, Yoneya T, Hino R, Takeda S, et
al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor
of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci U S A.
2001;98:6500-5.
22. Jonsson KB, Zahradnik R, Larsson T, White KE, Sugimoto T,
Imanishi Y, et al. Fibroblast growth factor 23 in oncogenic
osteomalacia and X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med.
2003;348:1656-63.
23. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et
al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia
but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease.
J Am Soc Nephrol. 2005;16:2205-15.
24. Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA. Dietary phosphorus
regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in
healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3144-9.
25. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R, Murosde-
Fuentes M, Pérez H, Meneses-Pérez B, et al. Expression of
FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue. Int J Cardiol.
2013;165:179-83.
26. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H,
Okawa K, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a
specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444:770-4.
27. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, et
al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest.
2011;121:4393-408.
28. Koiwa F, Kazama JJ, Tokumoto A, Onoda N, Kato H, Okada T, et
al.; ROD21 Clinical Research Group. Sevelamer hydrochloride
and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor
23 levels in dialysis patients. Ther Apher Dial. 2005;9:336-9.
29. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, Dos Reis LM, Draibe
SA, Cuppari L, et al. Early control of PTH and FGF23 in
normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD
therapy? Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:286-91.
30. Pierce D, Hossack S, Poole L, Robinson A, Van Heusen H, Martin
P, et al. The effect of sevelamer carbonate and lanthanum
carbonate on the pharmacokinetics of oral calcitriol. Nephrol
Dial Transplant. 2011;26:1615-21.
31. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Demirkaya
E, et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage
3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int. 2010;78:679-85.
32. Lin HH, Liou HH, Wu MS, Lin CY, Huang CC. Long-term
sevelamer treatment lowers serum fgf23 accompanied with
increasing serum klotho levels in chronic hemodialysis
patients. Nephrology (Carlton). 2014;19:672-8.
33. de Oliveira RB, Graciolli FG, dos Reis LM, Cancela AL, Cuppari
L, Canziani ME, et al. Disturbances of Wnt/b-catenin pathway
and energy metabolism in early CKD: effect of phosphate
binders. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:2510-7.
34. Kubotera N, Prokopienko AJ, Garba AO, Pai AB. Endotoxin
binding by sevelamer: potential impact on nutritional status.
Int J Nephrol. 2013;2013:954956.
35. Feroze U, Kalantar-Zadeh K, Sterling KA, Molnar MZ, Noori
N, Benner D, et al. Examining associations of circulating
endotoxin with nutritional status, inflammation, and
mortality in hemodialysis patients. J Ren Nutr. 2012;22:317-26.
36. Hauser AB, Azevedo IR, Gonçalves S, Stinghen A, Aita C,
Pecoits-Filho R. Sevelamer carbonate reduces inflammation
and endotoxemia in an animal model of uremia. Blood Purif.
2010;30:153-8.
37. Noori N, Kovesdy CP, Dukkipati R, Feroze U, Molnar MZ,
Bross R, et al. Racial and ethnic differences in mortality of
hemodialysis patients: role of dietary and nutritional status
and inflammation. Am J Nephrol. 2011;33:157-67.
38. Don BR, Kaysen G. Serum albumin: relationship to
inflammation and nutrition. Semin Dial. 2004;17:432-7.
39. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, Qureshi AR, Bárány P, Heimbürger
O, et al. Soluble CD14 levels, interleukin 6, and mortality
among prevalent hemodialysis patients. Am J Kidney Dis.
2009;54:1072-80.
40. Kalantar-Zadeh K, Block G, McAllister CJ, Humphreys MH,
Kopple JD. Appetite and inflammation, nutrition, anemia, and
clinical outcome in hemodialysis patients. Am J Clin Nutr.
2004;80:299-307.
41. Beutler B, Rietschel ET. Innate immune sensing and its roots:
the story of endotoxin. Nat Rev Immunol. 2003;3:169-76.
42. Powers KA, Kapus A, Khadaroo RG, Papia G, Rotstein OD. 25%
Albumin modulates adhesive interactions between neutrophils
and the endothelium following shock/resuscitation. Surgery.
2002;132:391-8.
43. Kitano H, Fukui H, Okamoto Y, Kikuchi E, Matsumoto
M, Kikukawa M, et al. Role of albumin and high-density
lipoprotein as endotoxin-binding proteins in rats with acute
and chronic alcohol loading. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20(1
Suppl):73A-76A.
44. Ding LA, Li JS. Gut in diseases: physiological elements and
their clinical significance. World J Gastroenterol. 2003;9:2385-9.
45. Krack A, Sharma R, Figulla HR, Anker SD. The importance
of the gastrointestinal system in the pathogenesis of heart
failure. Eur Heart J. 2005;26:2368-74.
46. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, Jefferies HJ, Szeto CC,
John SG, et al. Circulating endotoxemia: a novel factor in
systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:133-41.
47. Bullen JJ, Rogers HJ, Spalding PB, Ward CG. Iron and infection:
the heart of the matter. FEMS Immunol Med Microbiol.
2005;43:325-30.
48. Boelaert JR, Daneels RF, Schurgers ML, Matthys EG, Gordts BZ,
Van Landuyt HW. Iron overload in haemodialysis patients
increases the risk of bacteraemia: a prospective study. Nephrol
Dial Transplant. 1990;5:130-4.
49. Perianayagam MC, Jaber BL. Endotoxin-binding affinity of
sevelamer hydrochloride. Am J Nephrol. 2008;28:802-7.
50. Vlassara H, Uribarri J, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Post J, et al.
Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced
glycation end products in diabetic kidney disease. Clin J Am
Soc Nephrol. 2012;7:934-42.
51. Iimori S, Mori Y, Akita W, Takada S, Kuyama T, Ohnishi T, et al.
Effects of sevelamer hydrochloride on mortality, lipid abnormality
and arterial stiffness in hemodialyzed patients: a propensitymatched
observational study. Clin Exp Nephrol. 2012;16:930-7.
52. Ramos R, Moreso F, Borras M, Ponz E, Buades JM, Teixidó J, et
al. Sevelamer hydrochloride in peritoneal dialysis patients:
results of a multicenter cross-sectional study. Perit Dial Int.
2007;27:697-701.
53. Suñer M, Guerrero A, Montes R, Rivera M, Ruiz A, Martínez-
García M, el al. Treatment of hyperphosphatemia with
sevelamer in patients with chronic renal failure. Nefrologia.
2004;24:142-8.
54. Chue CD, Townend JM, Moody WE, Zehnder D, Wall NA, Harper
L, et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD.
J Am Soc Nephrol. 2013;24:842-52.
55. Meijers BK, Evenepoel P. The gut-kidney axis: indoxyl sulfate,
p-cresyl sulfate and CKD progression. Nephrol Dial Transplant.
2011;26:759-61.
56. Evenepoel P, Meijers BKI, Bammens BRM, Verbeke K. Uremic
toxins originating from colonic microbial metabolism. Kidney
Int. 2009;76(Suppl 114):S12-S19.
57. De Smet R, Thermote F, Lamiere N. Sevelamer hydrochloride
adsorbs the uremic compound indoxyl sulfate [abstract]. J Am
Soc Nephrol. 2003;14:206-10.
58. Phan O, Ivanovski O, Nguyen-Khoa T, Mothu N, Angulo J,
Westenfeld R, et al. Sevelamer prevents uremiaenhanced
atherosclerosis progression in apolipoprotein E-deficient mice.
Circulation. 2005;112:2875-82.
59. Guida B, Cataldi M, Riccio E, Grumetto L, Pota A, Borrelli
S, et al. Plasma p-cresol lowering effect of sevelamer in
peritoneal dialysis patients: Evidence from a cross-sectional
observational study. PLOS ONE. 2013;8: e73558.
60. Uribarri J, Tuttle K. Advanced glycation end products and
nephrotoxicity of high-protein diets. Clin J Am Soc Nephrol.
2006;1:1293-9.
61. Vlassara H, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Yong A, Chen X, et al.
Protection against loss of innate defenses in adulthood by
low advanced glycation end products (AGE) intake: role of the
antiinflammatory AGE receptor-1. J Clin Endocrinol Metab.
2009;94:4483-91.
62. Vlassara H, Cai W, Chen X, Serrano E, Shobha M, Uribarri J, et al.
Managing chronic inflammation in the aging diabetic patient
with CKD by diet or sevelamer carbonate: a modern paradigm
shift. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012;67:1410-6.
63. Kakuta T, Tanaka R, Hyodo T, Suzuki H, Kanai G, Nagaoka
M, et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate
binders on coronary artery calcification and accumulation of
circulating advanced glycation end products in hemodialysis
patients. Am J Kidney Dis. 2011;57:422-31.
64. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, et
al. Reduction of uric acid levels with allopurinol treatment
improves endothelial function in patients with chronic kidney
disease. Clin Nephrol. 2012;77:275-82.
65. Ohno I, Yamaguchi Y, Saikawa H, Uetake D, Hikita M, Okabe
H, et al. Sevelamer decreases serum uric acid concentration
through adsorption of uric acid in maintenance hemodialysis
patients. Intern Med. 2012;48:415-20.
66. Evenepoel P, Selgas R, Caputo F, Foggensteiner L, Heaf J, Ortiz
A, et al. Efficacy and safety of sevelamer hydrochloride and
calcium acetate in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial
Transplant. 2009;24:278-85.
67. Brandenburg V, Schlieper G, Heussen N, Holzmann S, Busch
B, Evenepoel P, et al. Serological cardiovascular and mortality
risk predictors in dialysis patients receiving sevelamer:
a prospective study. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2672-9.
68. Lebreton JP, Joisel F, Raoult JP, Lannuzel B, Rogez JP, Humbert
G. Serum concentration of human alpha 2 HS glycoprotein
during the inflammatory process: Evidence that alpha 2 HS
glycoprptein is a negative acute-phase reactant. J Clin Invest.
1979;64:1118-29.
69. Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R, Wildberger JE, Mahnken AH,
Böhm R, et al. Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations
in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis:
A cross-sectional study. Lancet. 2003;361:827-33.
70. Caglar K, Yilmaz MI, Saglam M, Cakir E, Acikel C, Eyileten T,
et al. Short-term treatment with sevelamer increases serum
fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction
in chronic kidney disease stage 4 patients. Clin J Am Soc
Nephrol. 2008;3:61-8.
71. Chennasamudram SP, Noor T, Vasylyeva TL. Comparison of
sevelamer and calcium carbonate on endothelial function and
inflammation in patients on peritoneal dialysis. J Ren Care.
2013;39:82-9.
72. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes
M, Donate-Correa J, Cazaña-Pérez V, García-Pérez J. Effect of
phosphate binders on serum inflammatory profile, soluble
CD14, and endotoxin levels in hemodialysis patients. Clin J Am
Soc Nephrol. 2011;6:2272-9.
73. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros M, Herrera H,
García J. Mineral metabolism and inflammation in chronic
kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:
1646-54.
74. Levin A, Rigatto C, Barrett B, Madore F, Muirhead N, Holmes D, et
al.; CanPREDDICT Investigators. Biomarkers of inflammation,
fibrosis, cardiac stretch and injury predict death but not renal
replacement therapy at 1 year in a Canadian chronic kidney
disease cohort. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1037-47.
75. Cottone S, Lorito M, Riccobene R, Nardi E, Mule G, Buscemi S, et
al. Oxidative stress, inflammation and cardiovascular disease
in chronic renal failure. J Nephrol. 2008;21:175-9.
76. Hauser A, Stinghen A, Goncalves S, Bucharles S, Pecoits-Filho
R. A gut feeling on endotoxemia: causes and consequences
in chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2011;118:
165-72.
77. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, Bommer J, Andreucci VE, Piera
L, et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European
countries: association with morbidity and mortality in the
Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).
Nephrol Dial Transplant. 2004;19:121-32.
78. Portolés J, López-Gómez JM, Aljama P. A prospective
multicentre study of the role of anaemia as a risk factor
in haemodialysis patients: the MAR Study. Nephrol Dial
Transplant. 2007;22:500-7.
79. Akizawa T, Pisoni RL, Akiba T, Saito A, Fukuhara S, Asano Y, et
al. Japanese haemodialysis anaemia management practices
and outcomes (1999-2006): results from the DOPPS. Nephrol
Dial Transplant. 2008;23:3643-53.
80. Aasebø W, Hartmann A, Jenssen T. Predictors of anemia in
patients on hemodialysis. Hemodial Int. 2009;13:335-9.
81. Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Potential
influence of sevelamer hydrochloride on responsiveness to
erythropoiesis-stimulating agents in haemodialysis patients.
Nephrology (Carlton). 2012;17:225-9.
82. Maizel J, Six I, Dupont S, Secq E, Dehedin B, Barreto FC, et al.
Effects of sevelamer treatment on cardiovascular abnormalities
in mice with chronic renal failure. Kidney Int. 2013;84:491-500.
83. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality
effect of coronary calcification and phosphate binder choice in
incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;71:438-41.
84. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, Reed J, Fischer D, Garrett L, et
al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on
mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;72:1130-7.
85. Borzecki AM, Lee A, Wang SW, Brenner L, Kazis LE. Survival
in end stage renal disease: calcium carbonate vs. sevelamer.
J Clin Pharm Ther. 2007;32:617-24.
86. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of
sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality,
hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary
analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR)
randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis.
2008;51:445-54.
87. Di Iorio B, Bellasi A, Russo D; INDEPENDENT Study
Investigators. Mortality in kidney disease patients treated
with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc
Nephrol. 2012;7:487-93.
88. Di Iorio B, Molony D, Bell C, Cucciniello E, Bellizzi V, Russo D,
Bellasi A; INDEPENDENT Study Investigators. Sevelamer versus
calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results
of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J
Kidney Dis. 2013;62:771-8.
89. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, Amin N, Dillon M, Burke
SK, et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients.
A link between end-stage renal disease and cardiovascular
disease? J Am Coll Cardiol. 2002;39:695-701.
90. London GM, Guérin AP, Marchais SJ, Métivier F, Pannier B, Adda
H. Arterial media calcification in end-stage renal disease:
impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial
Transplant. 2003;18:1731-40.
91. Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR, He DY, Kessler PD, Diaz-Buxo
JA, et al; CARE-2 Investigators. A 1-year randomized trial of
calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary
artery calcification in hemodialysis patients with comparable
lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-
2) study. Am J Kidney Dis. 2008;51:952-65.
92. Maizel J, Six I, Slama M, Tribouilloy C, Sevestre H, Poirot S, et al.
Mechanisms of aortic and cardiac dysfunction in uremic mice
with aortic calcification. Circulation. 2009;119:306-13.
93. Chue CD, Townend JN, Moody WE, Zehnder D, Wall NA, Harper
L, et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD.
J Am Soc Nephrol. 2013;24:842-52.
94. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, Mehta R, Lindbergh J, Dreisbach
A, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery
calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int. 2005;
68:1815-24.
95. Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working
Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary
and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int.
2002;62:245-52.
96. Rocha-Singh KJ, Zeller T, Jaff MR. Peripheral arterial
calcification: prevalence, mechanism, detection, and clinical
implications. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;83:E212-20.
97. Iimori S, Mori Y, Akita W, Takada S, Kuyama T, Ohnishi T, et
al. Effects of sevelamer hydrochloride on mortality, lipid
abnormality and arterial stiffness in hemodialyzed patients:
a propensity-matched observational study. Clin Exp Nephrol.
2012;16:930-7.
98. Cannata-Andía JB, Fernández-Martín JL, Locatelli F, London
G, Gorriz JL, Floege J, et al. Use of phosphate-binding agents
is associated with a lower risk ofmortality. Kidney Int. 2013;
84:998-1008.
99. Ortiz A, Ríos F, Melero R, Reyero A, Gazapo R, Casado S. Experience
with sevelamer in peritoneal dialysis. Nefrologia. 2003;23:432-6.