Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento.

 Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. 

Josep M. Campistol1, Manuel Arias2, Gema Ariceta3, Miguel Blasco1, Mario Espinosa4,
Josep M. Grinyó5, Manuel Praga6, Roser Torra7, Ramón Vilalta3, Santiago Rodríguez de Córdoba8
1 Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona
2 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
3 Servicio de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitari Materno-Infantil Vall d'Hebrón. Barcelona
4 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
5 Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona
6 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
7 Enfermedades Renales Hereditarias. Fundació Puigvert. Barcelona
8 Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid

RESUMEN

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica
definida por la tríada anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia
e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones
subyacentes están mediadas por un proceso de microangiopatía
trombótica (MAT) sistémica. El SHU atípico (SHUa)
es un subtipo de SHU en el que los fenómenos de MAT son
consecuencia de la pérdida de regulación de la vía alternativa
del complemento sobre las superficies celulares de causa
genética. El SHUa es una enfermedad ultra-rara que, pese al
tratamiento estándar con terapia plasmática, frecuentemente
evoluciona a la insuficiencia renal crónica terminal, con
elevada mortalidad. En los últimos años, se ha establecido el
papel clave que desempeña el sistema del complemento en
la inducción de daño endotelial en los pacientes con SHUa,
mediante la caracterización de múltiples mutaciones y polimorfismos
en los genes que codifican determinados factores
del complemento. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal
que inhibe la fracción terminal del complemento bloqueando
la formación del complejo de ataque de membrana. En
estudios prospectivos en pacientes con SHUa su administración
ha demostrado la interrupción rápida y sostenida del
proceso de MAT, con mejorías significativas de la función renal
a largo plazo y con una reducción importante de la necesidad
de diálisis o terapia plasmática. En el presente documento
se revisan y actualizan los diversos aspectos de interés
de esta enfermedad, con especial atención a cómo los recientes
avances diagnósticos y terapéuticos pueden modificar el
tratamiento de los pacientes con SHUa.

INTRODUCCIÓN

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica
que se define por la tríada anemia hemolítica microangio
pática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda1.
Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la
aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica,
que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose
engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz
vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por
una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina
Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes
productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo
que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así
mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras
enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes
o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como
consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del
sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas,
lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos
de MAT sistémica2. Este tipo de SHU se denomina
SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de
mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del
SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado
con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más
del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis
o presentan daño renal permanente durante el año siguiente
al diagnóstico3.
Los recientes avances en la caracterización del componente
genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples
mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas
proteínas del complemento) han permitido establecer que
el daño endotelial producido por el complemento es un factor
crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la
inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos
pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en
Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris
®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos)4,
un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo
la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina
proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante
de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa5. En estudios
prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha
demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus
consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas
y de la función renal significativas6-9.
Con el objetivo de elaborar pautas actualizadas para el diagnóstico
y el tratamiento del SHUa, los días 2 y 3 de febrero
de 2012 se realizó una conferencia de consenso en Barcelona,
que reunió a expertos clínicos e investigadores en el
campo de las MAT. Tomando como base las evidencias
científicas publicadas y la experiencia clínica, se abordaron
diversos aspectos de interés de la enfermedad, como la clasificación
etiológica de las MAT, la fisiopatología del SHUa
y el diagnóstico diferencial, y se realizaron recomendaciones
para el tratamiento del paciente con SHUa. En el presente
documento se recogen las principales conclusiones de
dicha reunión.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS
MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y
capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación
de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales,
ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y
material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios
ocluyendo las luces vasculares1 (figura 1). Existen dos
entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria,
de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica
trombocitopénica (PTT) y el SHU.
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una
deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de
ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a
ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática
encargada de fragmentar los multímeros ultralargos
del factor de von Willebrand10. Dicha deficiencia puede ser
de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de
tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes
en tratamiento con antiagregantes plaquetarios)11.
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección
entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU
típico/STEC [VTEC]-SHU)2. La toxina Shiga ejerce un efecto
lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando
diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo
de MAT2. Clínicamente suele debutar con dolor abdo-
minal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal
agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es
< 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el
80 % de los pacientes12, 13.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos
de MAT son consecuencia de la desregulación de la
vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares.
Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos
que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras
del complemento o que aumenten la función de
proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema
del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes)
no se controla adecuadamente y provoca daño
endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes
con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones
en una o más proteínas del complemento en un 50 %
de ellos14-21, aunque no se descarta que en el resto exista también
un componente genético o ambiental que determine la
alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable
el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del
complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa22.
A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único,
el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de
la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio
de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de
los pacientes no recuperan la función renal3,14,15.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética
del complemento, existen otras muchas entidades clínicas
y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU
o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian
con aciduria metilmalónica23 o, más frecuentemente (5 % de
los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos
de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima
neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie
celular y originan el fenómeno de MAT24, o bien por
infección por virus H1N125. En adultos se han descrito casos
de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos,
inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus],
inhibidores de la mTOR [mammalian target of
rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de
crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o
anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna,
el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo
o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico,
esclerodermia y síndrome antifosfolípido)26.
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica
de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más
de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT,
dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha
descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU
y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo
pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento27,28
sentido,
la figura 2 representa el potencial solapamiento que
puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo
de discusión principal de este documento es la actualización
del SHUa mediado por alteraciones en la regulación
del complemento, en los siguientes apartados únicamente
se hace referencia a esta entidad.

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO:
ENTIDAD CLÍNICA

Epidemiología
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen
muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo
limitados los conocimientos de la epidemiología real de la
enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene
una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes29. En
Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se
ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes
de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la
EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede
ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores
de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes,
aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida14,15. El inicio
de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años
(60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con
cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece
en la edad adulta)14,16.

Clínica

El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 %
de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con
anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal
conservada14. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia
hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia
y fracaso renal agudo1. Los niveles altos de lactato
deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina
y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de
hemólisis intravascular3. Se observa hematuria, proteinuria
y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia
de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión
vascular, es frecuente1.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a
los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce
a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro,
corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica
la aparición frecuente de síntomas extrarrenales14,15. Los más frecuentes
son los de tipo neurológico (48 %)30, incluyendo irrita-
bilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía,
accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o
coma1,15,30,31. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un
3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con
muerte súbita15,32. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca
y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas22,30,33,34,
así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales
(colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal)
15,22,31,35. La variabilidad de la sintomatología dificulta el
diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.

Fisiopatología

El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas
plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares,
es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento
de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos
y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera
de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa)
conlleva la formación de complejos multiproteicos
con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando
C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente
a las superficies responsables de la activación del
complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares
y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo
de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además,
el C3b amplifica exponencialmente la activación del
complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas36.
Para evitar que la activación del complemento lo consuma
totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b
se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células
propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso,
como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP)
y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas
e inducen la degradación de C3b. En consecuencia,
en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen ba-
jos y cuando se activa el complemento su depósito se limita
a las estructuras responsables de esa activación.
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes
con SHUa son portadores de mutaciones en genes del
complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen
de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I
del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD],
gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3])37-46
que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa
(tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis
del complemento y sobre superficies celulares evitando el
daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas
con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo
la protección de las superficies celulares al daño accidental
producido por la activación del complemento, pero no
afectan la regulación del complemento en plasma47. La conclusión
de estos estudios funcionales en mutantes de FH es
que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el
complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad
del complemento sobre las superficies celulares propias.
El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con
SHUa encontradas en otros genes del complemento, como
MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipa-
das en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación
de la activación del complemento sobre las superficies
celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución
en la actividad de las proteínas reguladoras o a una
actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así,
mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina
(THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su
función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento
(FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos
anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias
similares a las de las mutaciones en FH48,49. Su papel
en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido,
pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias
de la enfermedad. El título de anticuerpos puede
disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al
inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones
en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente,
siendo habitual que en familias con mutaciones
identificadas solo algunos de los portadores desarrollen
SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también
una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados
portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere
que deben de existir factores adicionales (genéticos y
ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la
enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento
en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación
casos-controles utilizando polimorfismos genéticos
en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a
lo largo del genoma humano han identificado que algunas
variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan
la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla
2)41,50,51. Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta
un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en
más de un gen del complemento, indican que la coincidencia
de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante
para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits)51.
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas,
en el inicio del SHUa participan también factores ambientales
desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente
predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada
del complemento sobre las superficies celulares ante una
situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura.
Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el
50-80 % de los pacientes14,15,33, especialmente los del tracto respiratorio
superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por
gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de
los casos15 (incluyendo diarrea por STEC14,15,22). En mujeres, el
embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa15,28.
Pronóstico
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con
SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general,
los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un
peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes,
con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal
crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del
50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los
pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a
IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo,
3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen
o presentan IRCT1.
Recurrencia del síndrome hemolítico urémico
atípico tras el trasplante renal
Los resultados del trasplante renal (TR) en los pacientes con
IRCT por SHUa se han visto limitados históricamente por el elevado
porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante
(~50 %; tasa de pérdida del injerto: 80-90 %52,53), aunque los resultados
varían en función de la mutación existente. Las mutaciones
en FH se asocian con un mayor riesgo de recurrencia o
pérdida del injerto tras el TR (75-90 %), siendo el riesgo elevado
también con las mutaciones en C3 y FI (40-80 %; tabla 3)15,35,40,54.
Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes
con mutaciones en FB, pero en todos los casos publicados se
observó recurrencia del SHUa y pérdida del injerto41,55. En general,
los factores plasmáticos del complemento involucrados en el
SHUa son de síntesis principalmente hepática, por lo que los pacientes
con mutaciones en los genes del complemento que codifican
estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el
TR, porque continúan produciendo factores disfuncionales. El
MCP, por su parte, es una proteína transmembrana altamente expresada
en el riñón y, consecuentemente, el TR puede corregir el
defecto aportando MCP no alterado en el injerto. Más del 80 %
de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia
del SHUa tras el TR, siendo la tasa de supervivencia a largo
plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas33,52,53.
El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con
mutaciones en THBD56 o con anticuerpos anti-FH no está bien
establecido, aunque en estos últimos parece que la recurrencia se
relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos22,57.

DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO
URÉMICO ATÍPICO

 Debido a la rápida evolución y gravedad
de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico
un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como
objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de
medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico
etiológico.
En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia
de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm3 o descenso > 25 %
desde el inicio3) y hemólisis microangiopática (hemoglobina
< 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos
pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden
presentar un test de Coombs directo positivo]24, LDH elevada,
descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos3,56).
Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en
la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia
o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es
diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida58.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica,
un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o
hematuria3,14,54 son indicativos de la disfunción renal. En pacientes
pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico.
En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse
ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar
otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación
de biopsia debe valorarse individualizadamente en los
pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia
familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así
como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo
que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que
los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son
específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial1.
Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en
criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba
la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación
neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 %
de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un
50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas30,59.
Tampoco la clínica permite diferenciar entre
STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de
SHUa se inician tras una gastroenteritis15 o presentan diarrea35
(síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC
en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU27, mientras
que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de
que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el
resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia
SHUa60, siendo necesario realizar pruebas adicionales para
descartar MAT secundarias.
TRATAMIENTOS FRENTE AL SÍNDROME HEMOLÍTICO
URÉMICO ATÍPICO
Terapia plasmática
Las dos modalidades de TP son la infusión de plasma (IP) y el
recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma
fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma)
con reguladores del complemento funcionales61. En el RP
se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo
que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras
del complemento funcionales, sino que también se eliminan
los inhibidores solubles del complemento disfuncionales
endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen.
Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH
y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan
en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria.
Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los
episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva
de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según
la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser
ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo
de FH62. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes
con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no
circulante anclada a la membrana celular, observándose que
prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un
episodio de SHUa independientemente del uso de TP15.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP
ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el
SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas
que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU. La
tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional
de TP en pacientes con SHUa (International Registry of
Recurrent and Familial HUS/TTP), que incluye a 273 pacientes
diagnosticados entre 1996 y 200715. En dicho registro se
observa que con la TP las tasas de recuperación completa hematológica
y renal son en general inferiores al 50 % (con la
excepción de los pacientes con mutaciones en THBD y
MCP), siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes
con mutaciones en FH y FI (5 % y 12,5 %)15. La mortalidad/
evolución a IRCT es globalmente elevada, observándose
en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI. Ciertas observaciones
indican que el RP intensivo precoz es crucial para
el rescate del SHUa y que su mantenimiento puede prevenir
la recurrencia de la enfermedad y la IRCT14,61, pero se desconoce
el esquema de manejo más eficaz y su impacto a largo
plazo sobre la función renal.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado
que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede
mejorar los resultados22,63,64. En estos casos, un título elevado
de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de
recaída y de secuelas renales22.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia,
la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia
son complicaciones potenciales de la IP. Las principales
complicaciones del RP son la obstrucción de la vía
venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %)65, cuya frecuencia
es más elevada en los pacientes pediátricos65.
Eculizumab
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado
que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad,
bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación
del complejo C5b-9 del complemento terminal
(complejo de ataque de membrana) (figura 3)5. En el SHUa
la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva
una activación incontrolada de este que provoca daño
en estructuras propias mediante la formación del complejo de
ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento
terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente
el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes
con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al
fármaco (tabla 6)31,35,54,66-84.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido
evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos,
multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de
duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o
recurrente tras el TR85,86. Uno incluyó 17 pacientes resistentes
a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002)85 y el otro 20 pacientes
en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio
C08-003)86. Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones
fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI8.
Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y
uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en
10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios
la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacien-
tes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-
FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta
fue también similar independientemente del tipo de mutaciones
identificadas. A los 6 meses de tratamiento con
eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones
consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del
76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos.
Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución
de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones
de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una
reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para
MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6
y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001).
Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente
en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2,
p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80
% de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio
del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este.
Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los
primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un
mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses
(+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En
los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas)
la mejoría de la función renal se mantuvo6-9. En relación con los
niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron
significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron
efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos
adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno
venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de
acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria
meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados
contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el
tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse
ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en
ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos
tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab
durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 %
de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se
mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones
para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El
FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y
en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos
más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e
infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug
Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y
Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el
tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco
en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente
el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación
aprobada autoriza su uso en primera línea. A
continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento
del SHUa realizadas por los autores del presente documento
a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

Recomendaciones de tratamiento
Considerando las dificultades técnicas de la realización de
TP en pacientes pediátricos (por el tamaño corporal), así
como sus potenciales complicaciones, el uso precoz de
eculizumab en esta población está especialmente indicado,
evitando la realización de RP. En consecuencia, ante la
sospecha fundada de SHUa en un paciente pediátrico, se
recomienda iniciar precozmente la administración de eculizumab
como tratamiento de elección en primera línea (figura
5). En los pacientes adultos con sospecha de SHUa,
se recomienda iniciar precozmente eculizumab. En caso de
que el inicio del fármaco pudiera demorarse, deberán realizarse
RP precoces e intensos hasta su introducción62.
Previamente, es necesario vacunar a todos los pacientes
frente a Neisseria meningitidis (preferentemente con vacunas
tetravalentes conjugadas frente a los serotipos A, C,
Y y W135). En el supuesto de que la administración de
eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respues-
ta vacunal, podrá iniciarse el tratamiento con eculizumab
e instaurar profilaxis antibiótica4 frente a Neisseria meningitidis
según el protocolo del hospital. Considerando
la frecuencia más elevada de infección invasiva por meningococo
en pacientes pediátricos, y la ausencia de protección
contra el serotipo B (que es el más prevalente en
la actualidad tras la vacunación sistemática de la población
contra otros serotipos), se recomienda mantener a
este grupo de edad con profilaxis antibiótica con penicilina
o amoxicilina asociada al tratamiento con eculizumab2.
En pacientes adultos, se recomienda mantener profilaxis
antibiótica mientras se administre eculizumab
según criterio médico y valoración individualizada del
paciente. En pacientes pediátricos la vacunación frente
Haemophilus influenzae y neumococo es también necesaria,
así como seguir estrictamente las recomendaciones
locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para
cada grupo de edad.
En caso de respuesta positiva al eculizumab, se recomienda
continuar el tratamiento de forma crónica, tal y como
aconseja la ficha técnica del fármaco4. Actualmente no es
posible realizar recomendaciones sobre la duración más
adecuada del tratamiento, aunque a medida que aumente
la experiencia con el fármaco es posible que en el futuro
pueda valorarse en algún caso su retirada en pacientes de
bajo riesgo de forma individualizada. En los pacientes en
los que se retire el fármaco por indicación clínica, deberá
realizarse una estrecha monitorización durante un mínimo
de 12 semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas
de MAT4. En estos casos deberá valorarse la reintroducción
de eculizumab y/o la realización de RP4.
Cuando se considere la realización de TP en un paciente con
SHUa, deberá valorarse preferiblemente el RP con reposición
de FFP (1,5 por volumen de plasma [60-75 ml/kg] por
sesión). Deberían realizarse sesiones hasta la normalización
de las plaquetas, cese de la hemólisis y mejoría sostenida de
la función renal durante varios días. Posteriormente, se
aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las dos semanas
siguientes y 3 sesiones semanales durante dos semanas
más, debiéndose valorar individualizadamente la continuación
del tratamiento2,62.
En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento
con TP, se recomienda el uso concomitante de inmunosupresión22,57,63,64.
La respuesta al tratamiento en estos casos debería
monitorizarse con la evolución del título de anticuerpos57.
En caso necesario, se instaurarán medidas de soporte para
controlar la hipertensión y la volemia del paciente. Para el
tratamiento de la anemia se valorarán transfusiones de
concentrados de hematíes y/o el uso de factores estimulantes
de la eritropoyesis. Las transfusiones de plaquetas deberán
limitarse a plaquetopenias severas (< 30.000/mm3)
o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave o
previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado,
ya que pueden empeorar el fenómeno de MAT. Se deberá
además intentar identificar y tratar los posibles agentes
desencadenantes del SHUa. Se recomienda que los pacientes
pediátricos con SHUa sean transferidos a centros especializados
de nefrología pediátrica, con personal experimentado
y Unidad de Cuidados Intensivos pediátricos,
para garantizar su tratamiento adecuado.
Recomendaciones para el trasplante en pacientes
con síndrome hemolítico urémico atípico
Valoración previa
En un paciente con IRCT por SHUa candidato a TR, es necesario
realizar un exhaustivo estudio para determinar los niveles
plasmáticos de C3, C4, FH, FI y FB, así como la expresión
de MCP en leucocitos periféricos35. Deberá realizarse
además un estudio genético completo para detectar mutaciones
del complemento conocidas (y polimorfismos de riesgo),
junto con un cribado para anticuerpos anti-FH35. Basándose
en todo ello, deberá valorarse individualizadamente la indicación
de un TR y el tratamiento concomitante asociado al
TR, según el riesgo de recurrencia del SHUa.
Clásicamente, se ha considerado contraindicada la donación
de vivo en los pacientes con SHUa (especialmente en
pacientes con mutaciones de riesgo) debido a las elevadas
tasas de recurrencia de la enfermedad y de pérdida del injerto,
así como por el riesgo de que el donante tenga mutaciones
en el complemento no detectadas que le condicionen
el desarrollo de un SHUa1,53,87. Actualmente, los
avances realizados en el campo del diagnóstico genético
y la introducción de eculizumab probablemente permitan
considerar individualizadamente la donación de vivo en
casos seleccionados. En los donantes relacionados deberá
realizarse un estudio genético-molecular completo. Como
regla general, solo debe considerarse llevar a cabo el trasplante
si se han identificado mutaciones en el receptor,
documentadas como mutaciones SHUa, y que estas mutaciones
no estén presentes en el potencial donante.
Tratamiento y profilaxis de la recurrencia del síndrome
hemolítico urémico atípico tras el trasplante
El tratamiento de la recurrencia de la enfermedad en un paciente
trasplantado renal por SHUa deberá realizarse en los
mismos términos que en el SHUa de riñones nativos, mediante
la instauración precoz de eculizumab6-9,35,54,70,71,75,88, valorando
siempre la utilidad y conveniencia de los RP. En la figura
6 se presenta un algoritmo de manejo de las principales causas
de MAT en el TR.
Antes de la existencia de eculizumab, no se podía recomendar
la realización de un TR aislado en pacientes con IRCT secundaria
a SHUa en diálisis que presentaban un alto riesgo
de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante (pacientes
con mutaciones de riesgo y/o con episodios recidivantes de
SHUa). En los últimos años, se han publicado algunas experiencias
iniciales positivas con el uso de eculizumab profiláctico
en pacientes pediátricos con mutación en FH previo a un
TR de donante cadáver72-74,89, sugiriendo que el TR asociado
con el uso preventivo de eculizumab representa una opción
terapéutica indicada en estos pacientes. Recientemente, se ha
publicado una serie de 9 pacientes tratados de forma profiláctica
con eculizumab para prevenir la recurrencia del SHUa en
el pos-TR88. Se trata de 6 casos pediátricos y 3 adultos con diferentes
mutaciones en la vía alternativa del complemento (5
en FH, 1 en C3 y 3 pacientes con reorganización genómica
no homóloga entre los genes de CFH y CFHR1). Dos pacientes
recibieron RP pos-TR y posteriormente se transfirieron a
eculizumab, 2 pacientes recibieron eculizumab desde la semana
previa al trasplante (donante vivo no relacionado, urgencia
en donante cadáver) y los 5 restantes recibieron eculizumab
desde el postrasplante inmediato. Excepto un caso en
que una trombosis temprana llevó a la pérdida del injerto, los
8 casos restantes han presentado una evolución favorable sin
recurrencias tras un seguimiento medio de 14,5 meses (creatinina
media: 71,6 ± 44,8 μmol/l). En este sentido, las recientes
guías del grupo de estudio francés del SHUa presentan recomendaciones
sobre el uso profiláctico de eculizumab en
pacientes con IRCT secundaria a SHUa candidatos a TR90.
Por otra parte, en niños con SHUa con ciertas mutaciones en
factores del complemento de síntesis hepática (FH, FB o FI)
se ha realizado trasplante hepatorrenal o hepático aislado, con
objeto de corregir las consecuencias del defecto genético y
la recurrencia de la enfermedad. Esta estrategia,
combinada con la administración perioperatoria de plasma
(para aportar suficiente factor del complemento funcional
hasta que el injerto hepático recupera su función de síntesis)
o de eculizumab, ha resultado exitosa en varios casos
publicados, observándose una buena función hepática y la
ausencia de recurrencia del SHUa hasta el seguimiento actual91-
95. No obstante, es preciso evaluar el riesgo y la potencial
morbimortalidad relacionada con estos procedimientos,
así como los posibles efectos secundarios de la
inmunosupresión a largo plazo en los pacientes trasplantados.
Por otra parte, se desconoce aún si la minoritaria síntesis
extrahepática de FH (en tejido adiposo, renal y en células
monocíticas) puede inducir la recurrencia del SHUa
en el postrasplante2.
En relación con la inmunosupresión, teniendo en cuenta que
los inhibidores de la calcineurina pueden relacionarse con
el desarrollo de MAT postrasplante debido a su efecto nefrotóxico,
se recomienda hacer un uso cauteloso de estos
fármacos en los pacientes trasplantados por SHUa. Para
ello, puede valorarse la instauración de un pauta libre de inhibidores
de la calcineurina basada en belatacept y/o inhibidores
de mTOR, según el riesgo inmunológico del paciente,
aunque no existen datos concluyentes en la literatura
sobre la mejor estrategia inmunosupresora en la población
de riesgo.

CONCLUSIONES

• El SHUa está causado por una desregulación de origen
genético de la activación de la vía alternativa del sistema
del complemento sobre superficies celulares, que condiciona
el desarrollo de MAT sistémica. En los últimos años
se han caracterizado múltiples mutaciones y polimorfismos
en los genes de ciertos factores del complemento que
se relacionan con dicha desregulación.
• Clínicamente se caracteriza por la tríada anemia hemolítica
microangiopática no inmune, trombocitopenia y disfunción
renal aguda, asociada con manifestaciones extrarrenales
frecuentemente. El pronóstico varía en función de la
mutación presente, aunque en general se suele asociar con
una elevada mortalidad o con la evolución a IRCT, pese al
tratamiento estándar con TP. La recurrencia del SHUa tras
el TR es elevada.
• Ante un cuadro clínico sugestivo de MAT, el diagnóstico deberá
orientarse hacia SHUa si la prueba de toxina Shiga/STEC
es negativa, la actividad plasmática de ADAMTS13 > 5 % y
se descartan formas secundarias de SHU.
• Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la
activación del C5 y la formación del complejo de ataque
de membrana, responsable del desarrollo de daño en estructuras
propias en el SHUa. En estudios prospectivos en
pacientes con SHUa, eculizumab interrumpió eficazmente
el proceso de MAT, asociándose a largo plazo con me
jorías significativas hematológicas y de la función renal.
• La FDA, la EMA y la Agencia Española del Medicamento
han aprobado eculizumab para el tratamiento del
SHUa, autorizándose su uso en primera línea. Los autores
del presente documento recomiendan su uso precoz
tanto en pacientes con sospecha clínica de SHUa en riñones
nativos como en pacientes con recurrencia del SHUa
tras el TR.

 Protocolo de recogida de muestras para la
realización de estudios del complemento en pacientes
con síndrome hemolítico urémico atípico

Si las muestras van a enviarse a un laboratorio de referencia,
lo mejor es contactar con el laboratorio antes y seguir sus
instrucciones sobre las muestras que necesitan para realizar
los ensayos.
Si no se dispone de un laboratorio de referencia y lo que se
pretende es disponer de muestras almacenadas para su
análisis posterior, las muestras que se obtendrán son:
- 10 ml de sangre con EDTA
- 10 ml de sangre coagulada, para suero.
- En caso de que el paciente sea un niño pequeño y no se le
pueda extraer 20 ml de sangre, se puede obtener 2-3 ml
de cada una de las muestras (6-9 ml en total).
- La sangre con EDTA se debe centrifugar inmediatamente a
3000 rpm durante 10 minutos a 4 ºC, tras lo cual se recogerá
el plasma en un tubo limpio procurando no arrastrar células
rojas. Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente,
la fecha y una indicación de que se trata de plasma EDTA,
distribuir el plasma obtenido en esos tubos, congelándolos
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.
- Después de retirar el plasma, guardar también el pellet celular
congelado a -80ºC para una futura extracción de DNA.
- La sangre coagulada durante una hora a temperatura
ambiente se debe centrifugar a 3000 rpm durante 10
minutos a 4 ºC e inmediatamente separar el suero
procurando no arrastrar células rojas en un tubo limpio.
Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente, la
fecha y una indicación de que se trata de suero, distribuir
el suero obtenido en esos tubos, congelándolos
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.

ANEXO 1. RECOMENDACIONES PARA EL
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIAS
DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO

El manejo de las formas secundarias deberá basarse en el tratamiento
de la etiología primaria del SHU y en la realización
de RP. En caso de resistencia al tratamiento, se valorará la administración
de eculizumab (probablemente temporal) como
terapia de rescate en pacientes graves seleccionados96-98, si
bien existen pocos datos disponibles que permitan establecer
una recomendación al respecto.

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