SEVELAMER

Uso del sevelamer en la enfermedad renal crónica.

Más allá del control del fósforo

Laura Rodríguez-Osorioa, Diana Pazmiño Zambranoa,
Carolina Gracia-Iguacela, Jorge Rojas-Riveraa, Alberto Ortizb,
Jesus Egidob, Emilio González Parrab
a Servicio de Nefrología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid (España)
b Servicio de Nefrología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid (España)

R E S U M E N

El sevelamer es un captor no cálcico de fósforo que se utiliza en la ERC avanzada y en diálisis
para el control de la hiperfosforemia. Varios estudios experimentales, observacionales y
ensayos clínicos han mostrado que el sevelamer tiene efectos pleiotrópicos, más allá del
control de la hiperfosforemia, incluyendo acciones sobre la inflamación, el estrés oxidativo,
el perfil lipídico y la aterogénesis, la calcificación vascular, la disfunción endotelial y la
disminución de diversas toxinas urémicas, todo lo cual sería la base biológica de su efecto
global sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal
crónica. En esta revisión, se hace énfasis en estas acciones pleiotrópicas del sevelamer y su
impacto en la salud cardiovascular, con la experiencia publicada después de más de 10 años
de experiencia clínica.

Introducción
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan
un aumento importante de la morbimortalidad cardiovascular
en relación a la población general. Entre el 40%-75% de los
pacientes que comienzan diálisis tiene enfermedad cardiovascular
(ECV), siendo esta responsable del 44% de las muertes
de estos pacientes y constituye, ajustado para edad y sexo,
la causa más importante de morbilidad cardiovascular y de
mortalidad total. Uno de los factores de riesgo cardiovascular
no clásicos en estos pacientes son las alteraciones del
metabolismo mineral.
El fósforo está considerado en la actualidad como un elemento
importante que ocasiona daño vascular, en personas
con función renal normal, y de manera especial en pacientes
con insuficiencia renal. El control de su absorción para evitar
su sobrecarga es una práctica habitual en el enfermo renal,
pero se comienza a plantear su utilidad en otros pacientes. La
dieta y el uso de captores de fósforo constituyen las formas
con las que se consigue este controL.
Existen diferentes captores de fósforo, pero cada uno presenta
unas peculiaridades que les hacen diferentes, y que
pueden aportar ventajas añadidas a la ya demostrada reducción
de la absorción de fósforo. Recientemente se ha puesto
de manifiesto la menor mortalidad de los captores no cálcicos
frente a los cálcicos, de manera que son los no cálcicos los que
presentan unos mejores resultados de supervivencia. Estos
trabajos han conseguido que se despierte el interés nuevamente
por estos captores, fundamentalmente el sevelamer y lantano.
En esta revisión nos detenemos en el análisis de uno de ellos,
el sevelamer. Esta molécula ha sido usada en la práctica clínica
durante más de 10 años, y son una gran cantidad de estudios
los que han puesto de manifiesto sus efectos sobre el paciente
con enfermedad renal. El sevelamer en sus dos formulaciones,
carbonato e hidrocloruro, es un captor o quelante de fósforo
no absorbible, libre de metal y calcio, que se emplea para el
control de la hiperfosfatemia en la enfermedad renal crónica
(ERC). Su administración simultáneamente con los alimentos
reduce la absorción de este ión. En su composición, contiene
múltiples aminas, separadas por un carbono del esqueleto del
polímero, que se ionizan parcialmente en el intestino e interaccionan
con moléculas de fosfato mediante enlaces iónicos
y de hidrógeno. De esta forma se une fósforo de la dieta en el
tracto gastrointestinal, lo captura y lo elimina por vía intestinal,
disminuyendo su concentración en suero.
Además de reducir la absorción de fósforo por su capacidad
de captarlo en el intestino, sin aportar calcio, es capaz de
modificar los mecanismos adaptativos como reducir el factor
de crecimiento del fibroblasto 23 (FGF23) o la parathormona
(PTH). También, desde su comercialización, se han ido confirmando
otros efectos de esta molécula, conocidos como
efectos pleiotrópicos. De esta forma se ha descrito el descenso
de los lípidos cambios en la estructura ósea, la inflamación,
el estrés oxidativo, la anemia así como de la fetuina-
A entre otros. Todos estos efectos del sevelamer se han
relacionado con una reducción de la calcificación vascular,
una mejoría en las lesiones cardiovasculares y por lo tanto
una reducción de la mortalidad.
Los efectos pleiotrópicos del sevelamer, teniendo en cuenta
que no se absorbe, se deben al efecto intestinal de esta molécula.
Su unión a sales biliares, y su capacidad captora de otras
moléculas en el intestino parecen tener otros efectos beneficiosos.
Este efecto no hace más que remarcar la importancia
que tiene el intestino en el paciente urémico y deja abierta la
posibilidad de nuevos tratamientos que tengan el intestino
como lugar de acción en el paciente con ERC y sus complicaciones.
En esta revisión, analizamos los diferentes efectos
publicados con sevelamer, evitando el análisis detallado de
su efecto captor del fósforo en el intestinO.

Sevelamer, metabolismo óseo mineral y FGF 23

a) FGF23
El factor de crecimiento del fibroblasto 23 (FGF23) es un miembro
de la superfamilia del factor de crecimiento de fibroblastos
que posee acción fosfatúrica, de inhibición de la
1a-hidroxilasa en los túbulos proximales, y activación de la
24-hidroxilasa18,19 por lo que reduce la actividad de la vita-
mina D. El FGF23 juega un papel importante en el metabolismo
de la vitamina D y del fósforo20-22. En la uremia ambos
metabolismos están alterados.
Tanto en los individuos sanos como en los pacientes con
ERC, el FGF23 es secretado por los osteocitos y osteoblastos
como respuesta a la sobrecarga oral de fosfatos19,23,24. Se sabe
además que los niveles de FGF23 en suero aumentan en las
etapas precoces de la enfermedad renal crónica en un intento
inicial de evitar la retención de fósforo, incrementando la
fosfaturia. Con la progresión de la ERC, ya en estadios muy
avanzados, la hiperfosfatemia aparece a pesar de niveles
elevados de FGF23 y PTH. Aunque es un aspecto aún en fase
de estudio parece ser que el receptor de FGF23 y su co-receptor
Klotho se expresan en muchos tipos celulares, incluyendo
cardiomiocitos, pared vascular, los riñones y glándulas paratiroideas25,26.
Además el FGF23 elevado se asocia con desarrollo
de disfunción endotelial e hipertrofia cardiaca en
pacientes con ERC27.
Varios estudios recientes han demostrado la capacidad de
sevelamer para disminuir FGF23 gracias a su capacidad
de reducir la absorción de fósforo en intestino. Koiwa y cols.
demostraron que el empleo de hidrocloruro de sevelamer
reduce los niveles de FGF23 en suero en pacientes de diálisis
presumiblemente a través de la inhibición de la carga de fósforo
en el intestino. Los niveles de FGF23 séricos disminuyeron
significativamente después de 4 semanas de tratamiento
con clorhidrato de sevelamer + CaCO3 a partir de los niveles
previos al tratamiento (p < 0,05), mientras que no se encontraron
cambios en los pacientes tratados solo con CaCO3 28.
Oliveira y cols. confirmaron este efecto del sevelamer sobre
el FGF23 en pacientes con ERC. En un estudio randomizado de
6 semanas estudiaron el efecto de dos quelantes del fósforo
(acetato cálcico y sevelamer) sobre la PTH y FGF23 en pacientes
con ERC estadios 3 y 4. Durante el tratamiento con ambos
quelantes hubo una disminución progresiva de la PTH sérica
y del fósforo urinario, pero no hubo cambios en el calcio sérico
o fósforo sérico. Solo se observaron cambios significativos
para FGF23 en los pacientes tratados con sevelamer.
El descenso del FGF23 aumenta el calcitriol al reducir la
actividad de la 24-hidroxilasa y aumentar la de la 1a-hidroxilasa.
Sin embargo también se ha descrito un leve descenso de
la absorción intestinal de grasas y vitaminas liposolubles,
incluida la vitamina D, derivada de su unión a ácidos biliares.
La reducción de los niveles séricos de FGF23 con sevelamer
tiene un efecto beneficioso sobre la función endotelial vascular
en el enfermo renal, mejorando la vasodilatación mediada
por el flujo vascular, que es un marcador de daño endotelial.
Además el FGF23 se correlaciona con la dimetil-arginina asimétrica
(ADMA) y es un inhibidor endógeno de la enzima
óxido nítrico sintetasa, vía que podría ocasionar disfunción
vascular en el paciente renal
b) Klotho
El descenso de FGF23 se acompaña de un aumento del Klotho
sérico. Estos cambios se observan ya 48 horas después del
tratamiento. El FG23 y el fósforo séricos descienden mientras
se usa el sevelamer y el incremento de klotho es proporcional
al descenso de fósforo32.
c) Efecto del sevelamer sobre la vía WNT-Betacatenina
Olivera y cols. examinaron los efectos de quelantes de fósforo,
hidrocloruro de sevelamer y acetato cálcico, en las hormonas
reguladoras de la energía y vía WNT-Betacatenina en ERC
estadio 3-4. En el estudio se vio que en la ERC hay una importante
alteración de la vía WNT, reflejado por la elevada esclerostina
y una disregulación de las hormonas reguladoras de
la energía. Muchas de estas alteraciones pueden ser atenuadas
por el tratamiento con quelantes de fósforo, más con
hidrocloruro de sevelamer que con acetato cálcico, ya que este
disminuye de forma significativa el FGF23 sérico, la esclerostina
y la leptina, e incremente también de forma significativa
los niveles de fosfatasa alcalina.

Sevelamer y absorción de moléculas de origen intestinal

a) Sevelamer y su efecto sobre las endotoxinas

Los pacientes en hemodiálisis se caracterizan por tener una elevada
tasa de inflamación crónica, que ocasiona una alta comorbilidad
que se ve incrementada además por un pobre estado
nutricional. La endotoxina (ET) es un componente glucolipídico
de la pared celular de bacterias Gram-negativas que supone un
potente estímulo para la activación y liberación de citoquinas
pro-inflamatorias (por ejemplo, IL-1, IL-6, y TNF) que afectan de
forma negativa al metabolismo proteico y al estado nutricional.
Estas citoquinas pro-inflamatorias están elevadas en
pacientes en hemodiálisis y se han asociado con mayor riesgo
de enfermedad cardiovascular, hospitalización y muerte
Además niveles bajos de albúmina están asociados con marcadores
de inflamación elevados como IL6, PCR, TNFa.
Estudios observacionales transversales en pacientes en
hemodiálisis han encontrado niveles séricos elevados de ET.
Estos se asocian a una menor albúmina sérica, aumento de
citoquinas pro-inflamatorias y proteína C reactiva, que se
relacionan con un importante daño cardiovascular, y en casos
extremos pueden incluso ocasionar un shock séptico. La
albúmina se ha demostrado además, que presenta propiedades
anti-inf lamatorias uniéndose a la endotoxina y reduciendo
la expresión de marcadores pro-inflamatorios.
Como posibles fuentes de ET está la translocación bacteriana
en el tracto gastrointestinal. En la ERC estadio 5 la
función de la barrera gastrointestinal está comprometida por
el estrés oxidativo, compromiso circulatorio, hipoxia de la
pared intestinal, motilidad reducida y sobrecrecimiento bacteriano.
La hipoperfusión y el edema intestinal inducen
cambios de permeabilidad, facilitando que las bacterias se
transloquen a través del lumen gastrointestinal al torrente
sanguíneo. La administración de suplementos de hierro, que
son tratamientos comunes para la anemia en pacientes con
ERCT, puede favorecer también la proliferación bacteriana
intestinal. El hierro, además, es un requisito esencial para

la mayoría de microorganismos, y se ha demostrado que la
sobrecarga de hierro puede mejorar el crecimiento bacteriano
y la virulencia.
En algunos estudios observacionales se ha visto que
pacientes de hemodiálisis en tratamiento con sevelamer, presentan
niveles más bajos de ET, con la consecuente disminución
de citoquinas pro-inflamatorias y PCR, y un aumento
simultáneo de la albúmina sérica.
El sevelamer puede unirse de forma no específica a biomoléculas
cargadas negativamente, como puede ser la
porción A del lípido cargado negativamente de la ET, reduciendo
así las concentraciones de esta en suero in vitro e in
vivo. Experimentos in vitro demuestran que la unión del
sevelamer a ET es dependiente de la dosis.
Varios estudios pequeños y a corto plazo han mostrado
una asociación entre el tratamiento con sevelamer y disminuciones
en ET, CD14 soluble y marcadores pro-inflamatorios,
como la PCR y la IL-6 34. Un estudio reciente de 8 semanas,
aleatorizado y cruzado en pacientes con ERC estadios 2-4
demostró que el tratamiento con carbonato de sevelamer
reduce los productos avanzados de glicosilación (AGE), la
hemoglobina A1C, y biomarcadores de inflamación50. Estos
datos preliminares sugieren posibles beneficios de sevelamer
en la reducción de citoquinas pro-inflamatorias.

b) Sevelamer y colesterol

El sevelamer se une a los ácidos biliares cargados negativamente,
actuando así como un secuestrador de ácidos biliares
que pueden reducir las concentraciones de lipoproteínas de
baja densidad. Los efectos beneficiosos atribuidos al sevelamer
sobre la mortalidad cardiovascular, se deben en parte
a la acción hipolipemiante de la molécula. Es bien conocida
la capacidad de reducir la absorción de colesterol intestinal
con el sevelamer con varios estudios que sustentan este
efecto. Este efecto hipolipemiante ha sido descrito en
nuestro medio ampliamente. En diálisis peritoneal el sevelamer
ha demostrado reducir el fósforo y el colesterol en un
ensayo cruzado multicéntrico realizado en España. Este
efecto ha conseguido también en nuestro medio reducir las
necesidad del uso de estatinas en pacientes con insuficiencia
renal crónica.

c) Sevelamer y p-Cresol

Dentro de las toxinas urémicas se encuentran aquellas moléculas
producidas por la flora intestinal alterada en el paciente
renal. Las más estudiadas son aquellas derivadas del metabolismo
de los aminoácidos aromáticos por esta flora intestinal
anómala y que originan moléculas como los fenoles e
indoles. Estos son absorbidos al torrente sanguíneo constituyendo
unas toxinas urémicas con gran implicación clínica.
Uno de estos fenoles es el p-Cresol, molécula que ha demostrado
tener importancia en el deterioro de la función renal,
como en el daño vascular del paciente renal. El poder captor
en el intestino del sevelamer no solo parece ser exclusivo del
fósforo de la dieta. El sevelamer ha sido descrito como un
potencial absorbente de estas moléculas de origen intestinal
como el p-Cresol. Este poder captor ha sido cuantificado en
un 10-15% de los indoles y un 40-50% del p-Cresol dependiendo
del pH intestinal. Sin embargo, en otros estudios el
sevelamer no ha demostrado reducir la absorción de estas
moléculas en modelos de ERC en roedores.
Recientemente se ha descrito en 57 pacientes en diálisis
peritoneal, como los pacientes que estaban siendo tratados
con el sevelamer tienen valores más bajos de p-Cresol, y aunque
es un estudio observacional y transversal en el que tal
efecto no puede ser atribuido a este fármaco, si apoyaría las
evidencias de otros autores.

d) Sevelamer y productos de glicosilación

Los productos finales de la glucosilación avanzada (AGEs), son
moléculas altamente inflamatorias, oxidantes y aterogénicas
formadas por la oxidación de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.
Estas moléculas se acumulan en mayor medida en el
paciente renal, a medida que se pierde función renal. Se
conoce que la absorción intestinal de AGEs determina las concentraciones
plasmáticas de AGE. El sevelamer reduce los
valores séricos e intracelulares de AGEs en pacientes con ERC
estadio 3-4 con nefropatía diabética50 y en diabéticos en diálisis62.
Una de estas moléculas, la pentosidina, se reduce con
el sevelamer, pero aumenta con captores cálcicos63. Un estudio
reciente de 8 semanas, aleatorizado y cruzado, en pacientes
con ERC estadios 2-4 demostró que el tratamiento con
carbonato de sevelamer reduce los AGEs, la hemoglobina A1C
y diversos biomarcadores de inflamación50. Estos datos preliminares
sugieren posibles beneficios de sevelamer en la
reducción de citoquinas pro-inflamatorias50.

e) Sevelamer y ácido úrico

El ácido úrico es una molécula que induce estrés oxidativo y
daño endotelial en pacientes con ERC64. Existe controversia
sobre si el sevelamer es capaz de reducir los niveles séricos
de ácido úrico. Diversos estudios han observado una reducción
del ácido úrico sérico en pacientes en hemodiálisis65 y
en diálisis peritoneal66. Sin embargo, otros autores no han
encontrado este efecto67.

f) Sevelamer y fetuina A

La fetuina-A es una glicoproteína que esta disminuida en
situaciones de inflamación sistémica68. Los niveles séricos de
fetuina-A están más bajos en los pacientes con ERC que en
controles sanos, posiblemente por la presencia inflamación,
como sugiere la correlación negativa entre fetuina A y la proteína
C reactiva69.
Caglar y cols. vieron que sevelamer tiene efectos a corto
plazo sobre los niveles de fetuina A y consecuentemente sobre
la disfunción endotelial. En un estudio durante 8 semanas,
prospectivo y aleatorizado en 50 pacientes con ERC estadio 4,
se comparó el efecto del sevelamer versus el acetato cálcico
sobre los niveles de fetuina A y la disfunción endotelial. Los
niveles de fetuina A y la dilatación mediada por el flujo se
determinaron tanto al inicio como después del tratamiento.
Los pacientes con ERC tenían niveles significativamente más
bajos de fetuina-A. El uso de sevelamer condujo a un aumento
significativo en la concentración de fetuina-A con la mejora
de la dilatación mientras que no se observó ninguna diferencia
significativa en el grupo de acetato de calcio. En un análisis
de regresión múltiple, la dilatación mediada por flujo se
relacionó de forma independiente a fetuina-A70.

3. Sevelamer, endotelio e inflamación

Existen evidencias de que el sevelamer reduce el estado inflamatorio
del paciente renal. Chennasamudram y cols., compararon
los efectos de carbonato de sevelamer y carbonato de
calcio sobre la función endotelial (FE) y la inf lamación en
pacientes en diálisis peritoneal (DP) con diabetes mellitus tipo
2 (DM2). Al principio y al final de cada tratamiento se midieron
los biomarcadores de FE, las citoquinas pro-inflamatorias,
albúmina, calcio, fosfato y lípidos. Se vio que el tratamiento
con carbonato de sevelamer tiene efectos beneficiosos en
comparación con carbonato de calcio en la disminución de la
inflamación, ya que disminuyó en suero los niveles de endotelina-
1, el inhibidor-1 del activador del plasminógeno, la proteína
C reactiva y la interleucina-6, y mejoró significativamente
el perfil lipídico en comparación con carbonato de calcio71.
Navarro y cols. han demostrado igualmente, como el sevelamer
reduce en los pacientes en hemodiálisis la proteína C
reactiva, la IL-6, niveles de endotoxinas y las concentraciones
de CD14, mientras que los captores cálcicos no lo hacen72.
Todos los efectos vistos anteriormente estarían implicados
de una manera directa o indirecta en la reducción del estado
inflamatorio. El fósforo ha demostrado ser una potente molécula
inflamatoria, que ocasiona daño vascular73 por lo que su
sola reducción implicaría un descenso de la misma. El FGF23
y la PTH igualmente constituyen moléculas pro-inflamatorias
que han demostrado implicación en daño vascular74.
La inf lamación vascular y endotelial es responsable de
daño cardiovascular en el paciente urémico75. Pero como ya
se ha descrito previamente cada una de las moléculas implicadas
cuyo bloqueo se relaciona con los efectos pleiotrópicos
del sevelamer, presentan de forma individual relación con la
inflamación. No se ha determinado que importancia presentan
por separado o de forma conjunta en la inflamación. El
LDL colesterol oxidado, las endotoxinas bacterianas, los AGEs
y toxinas bacterianas como el p-Cresol aumentarían la actividad
inflamatoria celular y la oxidación76.
Sevelamer y anemia
La información actual sobre los efectos de los quelantes de
fósforo en la anemia de pacientes con ERC es bastante limitada.
La anemia es otra complicación importante en los
pacientes en HD y se asocia con una reducción de la calidad
de vida, mayor morbilidad cardiovascular y el aumento de la
mortalidad77-79.
Aasebø y cols. observaron que los pacientes que recibían
una dosis más alta de sevelamer mostraban niveles de
hemoglobina más altos que aquellos tratados con una dosis
más baja, aunque esta asociación no fue significativa en el
análisis multivariante80.
Ikee y cols. estudiaron si el empleo de los análogos de la
vitamina D, sevelamer y cinacalcet afecta a la capacidad de
respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA)
en pacientes en hemodiálisis tratados con ellos. Los datos
preliminares mostraron una asociación independiente entre
la dosis de sevelamer y la capacidad de respuesta a los ESA
en pacientes en hemodiálisis. El análisis univariante mostró
asociación significativa del índice de resistencia a la ESA con
la tasa de saturación de transferrina (TSAT), la dosis del análogo
de vitamina D y la dosis de sevelamer. En el análisis
multivariado, la dosis de sevelamer y la TSAT resultaron ser
determinantes independientes del índice de resistencia a la
ESA81.

Repercusión clínica: calcificación y supervivencia cardiovascular

Todos los efectos descritos hasta ahora tienen un efecto
directo sobre la situación clínica del paciente y se traducen
en una reducción de mortalidad cardiovascular.
La enfermedad cardiovascular es una causa importante de
mortalidad en los pacientes con ERC y la hiperfosfatemia
parece ser uno de los factores implicados más importantes.
El fósforo se ha asociado a desarrollo de inflamación y ateroesclerosis
en pacientes con ERC, así como en la población
general con función renal normal, ya que favorece la disfunción
endotelial, incrementa el grosor de la íntima media, y da
lugar a una mayor mortalidad cardiovascular82.
En la tabla 1 se muestran los principales estudios en los
que se ha visto asociación entre el tratamiento con sevelamer
y disminución de la tasa de mortalidad.
La progresión de la calcificación vascular es uno de los
marcadores tardíos de daño vascular, por lo que su enlentecimiento
o desaparición contribuye a una mayor supervivencia.
La calcificación de las arterias coronarias (CAC) es más
lenta en los pacientes en hemodiálisis tratados con sevelamer
que los tratados con quelantes de fósforo con base de calcio89,90.
Este efecto es debido a varias de las acciones del sevelamer.
El sevelamer disminuye el colesterol de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Ounibi y cols., en el
estudio CARE-2, intentaron comprobar si la reducción intensiva
de los niveles de LDL-C con atorvastatina para alcanzar
los niveles séricos inferiores a 70 mg/dl en 203 pacientes prevalentes
en hemodiálisis tratados con acetato de calcio podría
resultar en tasas de progresión de CAC similares a las de los
pacientes tratados con sevelamer. El cambio en la puntuación
en CAC se evaluó por medio de la tomografía computarizada
por haz de electrones. Los pacientes en hemodiálisis tratados
con acetato de calcio o sevelamer durante 1 año, con un control
intenso de LDL-C (< 70 mg/dl) experimentaron una progresión
similar de CAC91.
Di Iorio y cols. examinaron si el empleo de sevelamer en
lugar de un quelante cálcico de fosfato mejora la supervivencia
cardiovascular (CV) en pacientes incidentes en
hemodiálisis en un estudio abierto aleatorizado y controlado,
con grupos paralelos, con un seguimiento de 36
meses. La muerte cardiovascular por arritmias cardíacas
fue considerada como el objetivo primario. Después de un
seguimiento medio de 28 ± 10 meses, se registraron 128
muertes (29 y 88 debido a arritmias cardíacas y todas las
causas de muerte CV). Los pacientes tratados con sevelamer
experimentaron una menor mortalidad cardiovascular por
arritmias cardiacas en comparación con los pacientes tratados
con carbonato de calcio (HR, 0,06, IC 95%, 0,01-0,25, p
< 0,001). Se observaron resultados similares para todas las
causas de mortalidad cardiovascular. Estos resultados
muestran que sevelamer en comparación con un captor del
fósforo cálcico, mejora la supervivencia en pacientes incidentes
en hemodiálisis.
Por otra parte, Maizel y cols. estudiaron los efectos terapéuticos
de sevelamer en las alteraciones cardiovasculares
inducidas por la ERC, para ello se utilizó un modelo de ratón
desarrollado recientemente, con fallo renal crónico pero sin
hipertensión arterial, sin hipercolesterolemia y sin calcificación
de la aorta82. Este modelo de ratón se caracteriza porque
después de 6 semanas de fallo renal crónico, desarrollan
anomalías cardiovasculares, incluyendo hipertrofia ventricular
izquierda (HVI), disfunción diastólica, rigidez aórtica
y disfunción endotelial92. Los animales se iniciaron el sevelamer
después de 6 semanas de inducción de CKD y fueron
reevaluados 8 y 14 semanas después. Después de las primeras
8 semanas de tratamiento con sevelamer, en los ratones
con fallo renal crónico había disminuido los niveles séricos
de fosfato y tanto la expansión sistólica aórtica, la velocidad
de la onda del pulso, como la función diastólica habían mejorado;
la HVI se mantuvo sin cambios. Después de 6 semanas
adicionales de sevelamer, la HVI no había progresado. Los
niveles de FGF23 no se redujeron hasta 14 semanas después
de tratamiento con sevelamer. En el análisis de regresión
múltiple, el fosfato sérico, pero no FGF23, se correlacionó de
forma independiente con la función diastólica del ventrículo
izquierdo y la masa. Por lo tanto, sevelamer mejoró primariamente
la rigidez aórtica y disfunción diastólica y secundariamente
impidió el desarrollo de HVI en ratones con
ERC82.
Chue y cols. plantearon la hipótesis de que si la disminución
de la absorción gastrointestinal de fosfato mediante el
uso de carbonato de sevelamer reduciría los niveles séricos
de fosfatoninas tales como FGF-23, reduciendo así la masa de
VI y la rigidez arterial, así como mejorar la función sistólica
y la función diastólica del VI en pacientes con ERC en estadios
tempranos. Para ello realizaron un estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, con 120 pacientes con ERC no
diabética estadio 3. Después de 40 semanas, no se encontraron
diferencias estadísticamente significativas entre sevelamer
y placebo con respecto a la masa del ventrículo izquierdo,
la función sistólica y diastólica medida por resonancia magnética,
o la velocidad de onda de pulso carótida-femoral. Este
estudio no proporciona evidencia de que el carbonato de sevelamer
mejora la masa del ventrículo izquierdo, la función del
VI, o la rigidez arterial en estadio 3 de ERC no diabética93.
La protección cardiovascular del sevelamer parece
deberse en parte a la reducción de la absorción de fósforo,
sin aportar calcio, así como reducción de los lípidos. Los quelantes
de fósforo con base de calcio se utilizan comúnmente
para tratar la hiperfosfatemia, pero, sin embargo se ha
observado que aumentan la carga de calcio, por lo que se
recomienda que los quelantes del fósforo sean libres de calcio94,95.
Sevelamer produce una disminución significativa en
los niveles séricos de fósforo sin alterar los niveles séricos
de calcio, con lo que causa las tasas más bajas de calcificación
vascular. Además, el tratamiento con sevelamer disminuye
los niveles de colesterol total y lipoproteínas de baja
densidad, apolipoproteína B, b2-microglobulina y la proteína
C-reactiva, al tiempo que aumenta el nivel de lipoproteína
de alta densidad96. En este contexto, Iimori y cols. examinaron
los efectos de sevelamer sobre la mortalidad, el perfil
lipídico y la rigidez arterial en pacientes con enfermedad
renal crónica estadio 5D. Concluyeron que una menor mortalidad
en pacientes en tratamiento con sevelamer HCl se
puede explicar, por una parte, por una mejora en la dislipidemia
y la rigidez arterial.
El efecto beneficioso de todos los captores salvo el aluminio
en la supervivencia del paciente en hemodiálisis ha sido
recientemente verificado por el estudio COSMOS. En él, se
observa como también el sevelamer solo o en asociación,
mejora la supervivencia de estos pacientes98. La eficacia en
el control del fósforo sin aporte de calcio y aluminio ya ha sido
planteada desde hace años por otros autores como una de las
ventajas del sevelamer en el paciente con insuficiencia renal
crónica

Conclusión

El sevelamer es un captor del fósforo que actúa en el intestino,
impidiendo su absorción, pero sin absorberse. Su uso se ha
asociado una menor mortalidad cardiovascular. Este efecto
es debido en gran medida a su capacidad captora del fósforo
y una reducción de sus mecanismos adaptativos como el
FGF23 y la PTH, y el que sea una molécula libre de calcio.
Durante los más de 10 años de experiencia con sevelamer, se
han demostrado varios efectos derivados de su capacidad de
captar otras moléculas en el intestino, que tienen importancia
en la reducción del riesgo cardiovascular. La reducción del
colesterol LDL, los AGEs, fenoles, ácido úrico o endotoxinas,
todos ellos de origen intestinal, parecen tener un efecto en la
reducción en el estado de la inflamación y oxidación en estos
pacientes. Todas estas acciones tendrían efectos importantes
sobre aspectos clínicos concretos como son la anemia, la calcificación
vascular, la aterogénesis y la disfunción endotelial;
determinando por lo tanto, una mejoría en la supervivencia
del paciente con ERC.
BIBLIGRAFIA
19. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi
Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism
and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004;19:429-35.
20. ADHR Consortium. Autosomal dominant hypophosphataemic
rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet.
2000;26:345-8.
21. Shimada T, Mizutani S, Muto T, Yoneya T, Hino R, Takeda S, et
al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor
of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci U S A.
2001;98:6500-5.
22. Jonsson KB, Zahradnik R, Larsson T, White KE, Sugimoto T,
Imanishi Y, et al. Fibroblast growth factor 23 in oncogenic
osteomalacia and X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med.
2003;348:1656-63.
23. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et
al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia
but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease.
J Am Soc Nephrol. 2005;16:2205-15.
24. Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA. Dietary phosphorus
regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in
healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3144-9.
25. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R, Murosde-
Fuentes M, Pérez H, Meneses-Pérez B, et al. Expression of
FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue. Int J Cardiol.
2013;165:179-83.
26. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H,
Okawa K, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a
specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444:770-4.
27. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, et
al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest.
2011;121:4393-408.
28. Koiwa F, Kazama JJ, Tokumoto A, Onoda N, Kato H, Okada T, et
al.; ROD21 Clinical Research Group. Sevelamer hydrochloride
and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor
23 levels in dialysis patients. Ther Apher Dial. 2005;9:336-9.
29. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, Dos Reis LM, Draibe
SA, Cuppari L, et al. Early control of PTH and FGF23 in
normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD
therapy? Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:286-91.
30. Pierce D, Hossack S, Poole L, Robinson A, Van Heusen H, Martin
P, et al. The effect of sevelamer carbonate and lanthanum
carbonate on the pharmacokinetics of oral calcitriol. Nephrol
Dial Transplant. 2011;26:1615-21.
31. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Demirkaya
E, et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage
3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int. 2010;78:679-85.
32. Lin HH, Liou HH, Wu MS, Lin CY, Huang CC. Long-term
sevelamer treatment lowers serum fgf23 accompanied with
increasing serum klotho levels in chronic hemodialysis
patients. Nephrology (Carlton). 2014;19:672-8.
33. de Oliveira RB, Graciolli FG, dos Reis LM, Cancela AL, Cuppari
L, Canziani ME, et al. Disturbances of Wnt/b-catenin pathway
and energy metabolism in early CKD: effect of phosphate
binders. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:2510-7.
34. Kubotera N, Prokopienko AJ, Garba AO, Pai AB. Endotoxin
binding by sevelamer: potential impact on nutritional status.
Int J Nephrol. 2013;2013:954956.
35. Feroze U, Kalantar-Zadeh K, Sterling KA, Molnar MZ, Noori
N, Benner D, et al. Examining associations of circulating
endotoxin with nutritional status, inflammation, and
mortality in hemodialysis patients. J Ren Nutr. 2012;22:317-26.
36. Hauser AB, Azevedo IR, Gonçalves S, Stinghen A, Aita C,
Pecoits-Filho R. Sevelamer carbonate reduces inflammation
and endotoxemia in an animal model of uremia. Blood Purif.
2010;30:153-8.
37. Noori N, Kovesdy CP, Dukkipati R, Feroze U, Molnar MZ,
Bross R, et al. Racial and ethnic differences in mortality of
hemodialysis patients: role of dietary and nutritional status
and inflammation. Am J Nephrol. 2011;33:157-67.
38. Don BR, Kaysen G. Serum albumin: relationship to
inflammation and nutrition. Semin Dial. 2004;17:432-7.
39. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, Qureshi AR, Bárány P, Heimbürger
O, et al. Soluble CD14 levels, interleukin 6, and mortality
among prevalent hemodialysis patients. Am J Kidney Dis.
2009;54:1072-80.
40. Kalantar-Zadeh K, Block G, McAllister CJ, Humphreys MH,
Kopple JD. Appetite and inflammation, nutrition, anemia, and
clinical outcome in hemodialysis patients. Am J Clin Nutr.
2004;80:299-307.
41. Beutler B, Rietschel ET. Innate immune sensing and its roots:
the story of endotoxin. Nat Rev Immunol. 2003;3:169-76.
42. Powers KA, Kapus A, Khadaroo RG, Papia G, Rotstein OD. 25%
Albumin modulates adhesive interactions between neutrophils
and the endothelium following shock/resuscitation. Surgery.
2002;132:391-8.
43. Kitano H, Fukui H, Okamoto Y, Kikuchi E, Matsumoto
M, Kikukawa M, et al. Role of albumin and high-density
lipoprotein as endotoxin-binding proteins in rats with acute
and chronic alcohol loading. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20(1
Suppl):73A-76A.
44. Ding LA, Li JS. Gut in diseases: physiological elements and
their clinical significance. World J Gastroenterol. 2003;9:2385-9.
45. Krack A, Sharma R, Figulla HR, Anker SD. The importance
of the gastrointestinal system in the pathogenesis of heart
failure. Eur Heart J. 2005;26:2368-74.
46. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, Jefferies HJ, Szeto CC,
John SG, et al. Circulating endotoxemia: a novel factor in
systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:133-41.
47. Bullen JJ, Rogers HJ, Spalding PB, Ward CG. Iron and infection:
the heart of the matter. FEMS Immunol Med Microbiol.
2005;43:325-30.
48. Boelaert JR, Daneels RF, Schurgers ML, Matthys EG, Gordts BZ,
Van Landuyt HW. Iron overload in haemodialysis patients
increases the risk of bacteraemia: a prospective study. Nephrol
Dial Transplant. 1990;5:130-4.
49. Perianayagam MC, Jaber BL. Endotoxin-binding affinity of
sevelamer hydrochloride. Am J Nephrol. 2008;28:802-7.
50. Vlassara H, Uribarri J, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Post J, et al.
Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced
glycation end products in diabetic kidney disease. Clin J Am
Soc Nephrol. 2012;7:934-42.
51. Iimori S, Mori Y, Akita W, Takada S, Kuyama T, Ohnishi T, et al.
Effects of sevelamer hydrochloride on mortality, lipid abnormality
and arterial stiffness in hemodialyzed patients: a propensitymatched
observational study. Clin Exp Nephrol. 2012;16:930-7.
52. Ramos R, Moreso F, Borras M, Ponz E, Buades JM, Teixidó J, et
al. Sevelamer hydrochloride in peritoneal dialysis patients:
results of a multicenter cross-sectional study. Perit Dial Int.
2007;27:697-701.
53. Suñer M, Guerrero A, Montes R, Rivera M, Ruiz A, Martínez-
García M, el al. Treatment of hyperphosphatemia with
sevelamer in patients with chronic renal failure. Nefrologia.
2004;24:142-8.
54. Chue CD, Townend JM, Moody WE, Zehnder D, Wall NA, Harper
L, et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD.
J Am Soc Nephrol. 2013;24:842-52.
55. Meijers BK, Evenepoel P. The gut-kidney axis: indoxyl sulfate,
p-cresyl sulfate and CKD progression. Nephrol Dial Transplant.
2011;26:759-61.
56. Evenepoel P, Meijers BKI, Bammens BRM, Verbeke K. Uremic
toxins originating from colonic microbial metabolism. Kidney
Int. 2009;76(Suppl 114):S12-S19.
57. De Smet R, Thermote F, Lamiere N. Sevelamer hydrochloride
adsorbs the uremic compound indoxyl sulfate [abstract]. J Am
Soc Nephrol. 2003;14:206-10.
58. Phan O, Ivanovski O, Nguyen-Khoa T, Mothu N, Angulo J,
Westenfeld R, et al. Sevelamer prevents uremiaenhanced
atherosclerosis progression in apolipoprotein E-deficient mice.
Circulation. 2005;112:2875-82.
59. Guida B, Cataldi M, Riccio E, Grumetto L, Pota A, Borrelli
S, et al. Plasma p-cresol lowering effect of sevelamer in
peritoneal dialysis patients: Evidence from a cross-sectional
observational study. PLOS ONE. 2013;8: e73558.
60. Uribarri J, Tuttle K. Advanced glycation end products and
nephrotoxicity of high-protein diets. Clin J Am Soc Nephrol.
2006;1:1293-9.
61. Vlassara H, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Yong A, Chen X, et al.
Protection against loss of innate defenses in adulthood by
low advanced glycation end products (AGE) intake: role of the
antiinflammatory AGE receptor-1. J Clin Endocrinol Metab.
2009;94:4483-91.
62. Vlassara H, Cai W, Chen X, Serrano E, Shobha M, Uribarri J, et al.
Managing chronic inflammation in the aging diabetic patient
with CKD by diet or sevelamer carbonate: a modern paradigm
shift. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012;67:1410-6.
63. Kakuta T, Tanaka R, Hyodo T, Suzuki H, Kanai G, Nagaoka
M, et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate
binders on coronary artery calcification and accumulation of
circulating advanced glycation end products in hemodialysis
patients. Am J Kidney Dis. 2011;57:422-31.
64. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, et
al. Reduction of uric acid levels with allopurinol treatment
improves endothelial function in patients with chronic kidney
disease. Clin Nephrol. 2012;77:275-82.
65. Ohno I, Yamaguchi Y, Saikawa H, Uetake D, Hikita M, Okabe
H, et al. Sevelamer decreases serum uric acid concentration
through adsorption of uric acid in maintenance hemodialysis
patients. Intern Med. 2012;48:415-20.
66. Evenepoel P, Selgas R, Caputo F, Foggensteiner L, Heaf J, Ortiz
A, et al. Efficacy and safety of sevelamer hydrochloride and
calcium acetate in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial
Transplant. 2009;24:278-85.
67. Brandenburg V, Schlieper G, Heussen N, Holzmann S, Busch
B, Evenepoel P, et al. Serological cardiovascular and mortality
risk predictors in dialysis patients receiving sevelamer:
a prospective study. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2672-9.
68. Lebreton JP, Joisel F, Raoult JP, Lannuzel B, Rogez JP, Humbert
G. Serum concentration of human alpha 2 HS glycoprotein
during the inflammatory process: Evidence that alpha 2 HS
glycoprptein is a negative acute-phase reactant. J Clin Invest.
1979;64:1118-29.
69. Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R, Wildberger JE, Mahnken AH,
Böhm R, et al. Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations
in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis:
A cross-sectional study. Lancet. 2003;361:827-33.
70. Caglar K, Yilmaz MI, Saglam M, Cakir E, Acikel C, Eyileten T,
et al. Short-term treatment with sevelamer increases serum
fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction
in chronic kidney disease stage 4 patients. Clin J Am Soc
Nephrol. 2008;3:61-8.
71. Chennasamudram SP, Noor T, Vasylyeva TL. Comparison of
sevelamer and calcium carbonate on endothelial function and
inflammation in patients on peritoneal dialysis. J Ren Care.
2013;39:82-9.
72. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes
M, Donate-Correa J, Cazaña-Pérez V, García-Pérez J. Effect of
phosphate binders on serum inflammatory profile, soluble
CD14, and endotoxin levels in hemodialysis patients. Clin J Am
Soc Nephrol. 2011;6:2272-9.
73. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros M, Herrera H,
García J. Mineral metabolism and inflammation in chronic
kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:
1646-54.
74. Levin A, Rigatto C, Barrett B, Madore F, Muirhead N, Holmes D, et
al.; CanPREDDICT Investigators. Biomarkers of inflammation,
fibrosis, cardiac stretch and injury predict death but not renal
replacement therapy at 1 year in a Canadian chronic kidney
disease cohort. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1037-47.
75. Cottone S, Lorito M, Riccobene R, Nardi E, Mule G, Buscemi S, et
al. Oxidative stress, inflammation and cardiovascular disease
in chronic renal failure. J Nephrol. 2008;21:175-9.
76. Hauser A, Stinghen A, Goncalves S, Bucharles S, Pecoits-Filho
R. A gut feeling on endotoxemia: causes and consequences
in chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2011;118:
165-72.
77. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, Bommer J, Andreucci VE, Piera
L, et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European
countries: association with morbidity and mortality in the
Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).
Nephrol Dial Transplant. 2004;19:121-32.
78. Portolés J, López-Gómez JM, Aljama P. A prospective
multicentre study of the role of anaemia as a risk factor
in haemodialysis patients: the MAR Study. Nephrol Dial
Transplant. 2007;22:500-7.
79. Akizawa T, Pisoni RL, Akiba T, Saito A, Fukuhara S, Asano Y, et
al. Japanese haemodialysis anaemia management practices
and outcomes (1999-2006): results from the DOPPS. Nephrol
Dial Transplant. 2008;23:3643-53.
80. Aasebø W, Hartmann A, Jenssen T. Predictors of anemia in
patients on hemodialysis. Hemodial Int. 2009;13:335-9.
81. Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Potential
influence of sevelamer hydrochloride on responsiveness to
erythropoiesis-stimulating agents in haemodialysis patients.
Nephrology (Carlton). 2012;17:225-9.
82. Maizel J, Six I, Dupont S, Secq E, Dehedin B, Barreto FC, et al.
Effects of sevelamer treatment on cardiovascular abnormalities
in mice with chronic renal failure. Kidney Int. 2013;84:491-500.
83. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality
effect of coronary calcification and phosphate binder choice in
incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;71:438-41.
84. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, Reed J, Fischer D, Garrett L, et
al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on
mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;72:1130-7.
85. Borzecki AM, Lee A, Wang SW, Brenner L, Kazis LE. Survival
in end stage renal disease: calcium carbonate vs. sevelamer.
J Clin Pharm Ther. 2007;32:617-24.
86. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of
sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality,
hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary
analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR)
randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis.
2008;51:445-54.
87. Di Iorio B, Bellasi A, Russo D; INDEPENDENT Study
Investigators. Mortality in kidney disease patients treated
with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc
Nephrol. 2012;7:487-93.
88. Di Iorio B, Molony D, Bell C, Cucciniello E, Bellizzi V, Russo D,
Bellasi A; INDEPENDENT Study Investigators. Sevelamer versus
calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results
of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J
Kidney Dis. 2013;62:771-8.
89. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, Amin N, Dillon M, Burke
SK, et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients.
A link between end-stage renal disease and cardiovascular
disease? J Am Coll Cardiol. 2002;39:695-701.
90. London GM, Guérin AP, Marchais SJ, Métivier F, Pannier B, Adda
H. Arterial media calcification in end-stage renal disease:
impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial
Transplant. 2003;18:1731-40.
91. Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR, He DY, Kessler PD, Diaz-Buxo
JA, et al; CARE-2 Investigators. A 1-year randomized trial of
calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary
artery calcification in hemodialysis patients with comparable
lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-
2) study. Am J Kidney Dis. 2008;51:952-65.
92. Maizel J, Six I, Slama M, Tribouilloy C, Sevestre H, Poirot S, et al.
Mechanisms of aortic and cardiac dysfunction in uremic mice
with aortic calcification. Circulation. 2009;119:306-13.
93. Chue CD, Townend JN, Moody WE, Zehnder D, Wall NA, Harper
L, et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD.
J Am Soc Nephrol. 2013;24:842-52.
94. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, Mehta R, Lindbergh J, Dreisbach
A, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery
calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int. 2005;
68:1815-24.
95. Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working
Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary
and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int.
2002;62:245-52.
96. Rocha-Singh KJ, Zeller T, Jaff MR. Peripheral arterial
calcification: prevalence, mechanism, detection, and clinical
implications. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;83:E212-20.
97. Iimori S, Mori Y, Akita W, Takada S, Kuyama T, Ohnishi T, et
al. Effects of sevelamer hydrochloride on mortality, lipid
abnormality and arterial stiffness in hemodialyzed patients:
a propensity-matched observational study. Clin Exp Nephrol.
2012;16:930-7.
98. Cannata-Andía JB, Fernández-Martín JL, Locatelli F, London
G, Gorriz JL, Floege J, et al. Use of phosphate-binding agents
is associated with a lower risk ofmortality. Kidney Int. 2013;
84:998-1008.
99. Ortiz A, Ríos F, Melero R, Reyero A, Gazapo R, Casado S. Experience
with sevelamer in peritoneal dialysis. Nefrologia. 2003;23:432-6.